Apixaban

L'Apixaban présente un degré élevé de puissance, de sélectivité et d'efficacité sur Factor Xa avec des K_i de 0,08 nM et 0,17 nM pour le Factor Xa humain et le Factor Xa de lapin, respectivement. [1]

In vitro, ce composé prolonge les temps de coagulation du plasma humain normal avec des concentrations (EC_2x) de 3,6 μM, 0,37 μM, 7,4 μM et 0,4 μM, qui sont nécessaires respectivement pour doubler le temps de prothrombine (PT), le temps de prothrombine modifié (mPT), le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et l'HepTest. En outre, il montre la plus grande puissance dans le plasma humain et de lapin, mais une moindre puissance dans le plasma de rat et de chien dans les tests PT et APTT. [2]

Chez le chien, Apixaban présente une excellente pharmacocinétique avec une très faible clairance (Cl: 0,02 L kg^-1 h^-1) et un faible volume de distribution (V_dss: 0,2 L kg^-1). De plus, ce composé présente également une demi-vie modérée (T_1/2: 5,8 heures) et une bonne biodisponibilité orale (F: 58%). [1]

Dans les modèles de lapin de thrombose par shunt artérioveineux (AVST), de thrombose veineuse (VT) et de thrombose artérielle carotidienne médiatisée électriquement (ECAT), il produit des effets antithrombotiques dose-dépendants avec des EC50 de 270 nM, 110 nM et 70 nM, respectivement. [2]

Cette substance chimique inhibe de manière significative l'activité du Factor Xa avec une IC50 de 0,22 μM chez le lapin ex vivo. [3]

Chez le chimpanzé, il présente également un faible volume de distribution (V_dss: 0,17 L kg^-1), une faible clairance systémique (Cl: 0,018 L kg^-1 h^-1) et une bonne biodisponibilité orale (F: 59%). [4]

• Tests d'affinité enzymatique.

  Toutes les valeurs de K_i enzymatiques sont obtenues à partir d'enzymes humaines purifiées. Tous les tests fXa sont effectués dans des microplaques en utilisant un volume total de 250 μL dans un tampon phosphate de sodium 0,1 M contenant 0,2 M NaCl et 0,5% de polyéthylène glycol 6000 à pH 7,0. L'Apixaban est testé à 10 μM, 3,16 μM, 1,0 μM, 0,316 μM, 0,1 μM, 0,0316 μM, 0,01 μM et 0,00316 μM. Les plaques sont lues pendant 30 minutes à 405 nm. Les vitesses sont déterminées en présence des contrôles (sans inhibiteur) et pour les inhibiteurs. Ce composé est testé en études duplicata et est comparé aux mêmes standards internes. Les variabilités intra-essai et inter-essai sont respectivement de 5% et 20%. Tous les tests enzymatiques sont réalisés dans un tampon à pH 7,4 à température ambiante. Toutes les enzymes sont purifiées à partir de tissus humains et proviennent de sources disponibles commercialement. Les Km individuels de l'enzyme et du substrat sont déterminés dans des expériences distinctes et sont proches des valeurs établies dans la littérature. L'inhibition à l'état d'équilibre de l'activité enzymatique est déterminée en incubant une gamme de concentrations d'inhibiteur (1 nM à 50 μM, en duplicata) avec des concentrations fixes d'enzyme (0,1 nM-100 nM) et de substrat peptidique (200 μM-1000 μM) pendant un maximum de 30 minutes. Le Ki est calculé, en supposant une inhibition compétitive et une liaison à un site, soit à partir de l'IC50, soit à partir de l'étendue de l'inhibition à chaque concentration d'inhibiteur.

• Modèles animaux

  Arteriovenous-shunt thrombosis (AVST), venous thrombosis (VT) and electrically mediated carotid arterial thrombosis (ECAT) rabbit models.

• Dosages

  ≤3 mg/kg/h

• Administration

  Administered via i.v.