WNK463

Le WNK463 a puissamment inhibé l'activité kinase in vitro des quatre membres de la famille WNK (WNK1, WNK2, WNK3 et WNK4). Ce composé a également inhibé la phosphorylation catalysée par WNK1 du substrat WNK natif, la réponse au stress oxydatif 1 (OSR1) dans un essai biochimique et dans des cellules rénales embryonnaires humaines 293 (HEK293) qui expriment l'OSR1 exogène et qui sont activées par le stress osmotique médiatisé par le sorbitol[1].

Dans les modèles rongeurs d'hypertension, le WNK463 affecte la pression artérielle ainsi que l'homéostasie des fluides corporels et des électrolytes. Ce composé est biodisponible par voie orale chez les souris C57BL/6 (100%) et les rats Sprague Dawley (74%), avec une demi-vie de 3,6 et 2,1 h, respectivement. Chez les rats spontanément hypertendus (SHR), ce composé administré par voie orale (p.o.) à 1, 3 ou 10 mg par kg de poids corporel (mg/kg) p.o. a atteint des valeurs de concentration plasmatique maximale (Cmax) de 88, 441 et 1 170 nM, respectivement. Ces expositions ont produit des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle et des augmentations simultanées de la fréquence cardiaque chez les SHR conscients. De plus, cette substance chimique a produit des augmentations significatives et dose-dépendantes du débit urinaire ainsi que des taux d'excrétion urinaire de sodium et de potassium. Administré par voie orale, ce composé a également diminué significativement la pression artérielle chez ces souris hypertendues. Il a exercé des effets cardiovasculaires et rénaux in vivo par l'inhibition de la kinase WNK[1].

• Lignées cellulaires

  HUVECs

• Concentrations

  1 µM

• Temps dincubation

  6 h

• Méthode

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 6 h.

• Modèles animaux

  Male Sprague Dawley rats or male C57BL/6 mice

• Dosages

  1 mg/kg(i.v.) or 3 mg/kg (oral)

• Administration

  i.v. or oral administration