PF-04217903

Catalogusnr.S1094 Batch:S109403

Afdrukken

Technische gegevens

Formule

C19H16N8O
Molecuulgewicht 372.38 CAS-nr. 956905-27-4
Oplosbaarheid (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (201.4 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In Vivo (Voeg oplosmiddelen afzonderlijk en in volgorde toe aan het product.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml betekent licht oplosbaar of onoplosbaar.
* Houd er rekening mee dat Selleck de oplosbaarheid van alle verbindingen intern test en de werkelijke oplosbaarheid enigszins kan afwijken van gepubliceerde waarden. Dit is normaal en is te wijten aan lichte batch-tot-batch variaties.
* Verzending op kamertemperatuur (Stabiliteitstests tonen aan dat dit product zonder koelmaatregelen kan worden verzonden.)

Voorbereiden van stamoplossingen

Biologische activiteit

Beschrijving PF-04217903 is een selectieve ATP-competitieve c-Met remmer met een IC50 van 4,8 nM in de A549-cellijn, gevoelig voor oncogene mutaties (geen activiteit tegen Y1230C mutant). Fase 1.
Doelen
c-Met
(A549 cells)
4.8 nM
In vitro PF-04217903 is selectiever dan staurosporine of PF-02341066 en vertoont een >1000-voudige selectiviteit voor c-Met ten opzichte van een panel van 208 kinasen, hoewel het gevoeliger is voor oncogene mutaties van c-Met die de potentie verminderen dan PF-02341066. Naast WT c-Met vertoont deze verbinding een vergelijkbare potentie om de activiteit van c-Met-H1094R, c-Met-R988C en c-Met-T1010I te remmen met respectievelijk IC50 van 3,1 nM, 6,4 nM en 6,7 nM, maar heeft geen remmende activiteit tegen c-Met-Y1230C met een IC50 van >10 μM. Deze chemische stof in combinatie met sunitinib remt significant endotheelcellen, maar niet de tumorcellen B16F1, Tib6, EL4 en LLC Het remt significant de clonogene groei van LXFA 526L en LXFA 1647L met IC50-waarden van respectievelijk 16 nM en 13 nM, wat een additief effect oplevert in combinatie met cetuximab. Deze verbinding remt krachtig c-Met-gestuurde processen zoals celgroei, motiliteit, invasie en morfologie van verschillende tumorcellen. De behandeling (2 μM) verhoogde de celdood van GTL-16-cellen, wat gepaard gaat met de neerwaartse regulatie van gefosforyleerd 4E-BP1, ERK/MAPK-geassocieerde eiwitten en de PI3K/AKT-route.
In Vivo Hoewel het de tumorgroei in de sunitinib-gevoelige B16F1- en Tib6-tumormodellen niet kon remmen, remt de combinatie van PF-04217903 en sunitinib de tumorgroei in sunitinib-resistente EL4- en LLC-tumormodellen significant vergeleken met sunitinib of deze verbinding alleen door de vasculaire expansie significant te blokkeren, wat duidt op een functionele rol voor de HGF/c-Met-as in de sunitinib-resistente tumoren.

Protocol (uit referentie)

Kinase-assay:[1]
  • Cellulaire c-Met fosforylatie ELISA

    A549-cellen met endogeen humaan WT c-Met worden uitgezaaid in 96-well platen in groeimedium en 's nachts gekweekt. Op de tweede dag van de test wordt het groeimedium vervangen door serumvrij medium (met 0,04% BSA). Seriële verdunningen van deze verbinding worden aan elk putje toegevoegd en de cellen worden gedurende 1 uur geïncubeerd bij 37 °C. Vervolgens wordt 40 ng/mL HGF aan de cellen toegevoegd gedurende 20 minuten. De cellen worden eenmaal gewassen met HBSS aangevuld met 1 mM Na3VO4, en eiwitlyaten worden gegenereerd uit cellen met behulp van lysisbuffer. Fosforylering van c-Met wordt beoordeeld met een ELISA-methode die gebruikmaakt van vangantistoffen specifiek voor c-Met en een detectieantistof specifiek voor gefosforyleerde tyrosineresiduen. Met antilichaam gecoate platen worden overnacht geïncubeerd in aanwezigheid van eiwitlyaten bij 4 °C en zeven keer gewassen met 1% Tween 20 in PBS. HRP-PY20 (mierikswortelperoxidase-geconjugeerd anti-fosfotyrosine) wordt 1:500 verdund in blokkeringsbuffer en gedurende 30 minuten aan elke plaat toegevoegd. De platen worden vervolgens opnieuw gewassen en TMB-peroxidasesubstraat wordt toegevoegd om de HRP-afhankelijke colorimetrische reactie te starten en de reactie wordt gestopt door toevoeging van 0,09 N H2SO4. ELISA-eindpunten zijn de absorptie gemeten bij 450 nm met behulp van een spectrophotometer. De IC50-waarde wordt berekend door concentratie-responscurve-aanpassing met behulp van een Microsoft Excel-gebaseerde vierparameter analytische methode.
Celassay:[2]
  • Cellijnen

    B16F1, Tib6, EL4, and LLC, HUVECs and C166 cells

  • Concentraties

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~2 μM

  • Incubatietijd

    4 days

  • Methode

    Cells are treated with different concentrations of PF-04217903 for 4 days. Cell proliferation is assessed by counting content of each well using a Coulter counter machine.
Dierstudie:[2]
  • Dierlijke modellen

    Immunodeficient nude mice (nu/nu) subcutaneously implanted with tumor cell lines B16F1, EL4, LLC, or Tib6

  • Doseringen

    45 mg/kg

  • Toediening

    Orally

Referenties

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19459657/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952508/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273060/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936566/

Klantproductvalidatie

Clonogenicity of LXFA 526L and LXFA 1647L with titration of the MET inhibitor PF-04217903 and combination of PF-04217903 at 0.1 uM with 0.66 uM cetuximab.

Gegevens van [ Eur J Cancer , 2011 , 47(8), 1231-43 ]

<p>Western blot analysis of c-Met, MAPK and Akt. 0-100nM PF04217903 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) p-MET, p-eIF4E, and p-ERK1/2 levels in S462 cells 24 hours after treatment with 1 μM PF04217903 and 750 nM PD901. (B) Change in cell number after treatment with 1 μM PF04217903 (PF903) and/or 750 nM PD901. Graph represents the average log2 of fold change in cell number 72 hours after treatment relative to time 0 (mean ± SD, n = 3).

Gegevens van [ , , J Clin Invest, 2016, 126(6):2181-90 ]

MET signaling inhibition attenuated the invasion and metastasis-promoting effects induced by VEGF inhibition in hepa1-6 orthotopic models. Inhibitory effects of VEGF antibody, PF-04217903 alone, and their combination on HCC growth and intrahepatic metastasis in the hepa1-6 orthotopic models. Tumor volumes and numbers of tumor foci in the orthotopic implantation models were measured and quantified.

Gegevens van [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93 ]

Sellecks PF-04217903 Is geciteerd door 24 Publicaties

Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Liver X Receptor Agonism Sensitizes a Subset of Hepatocellular Carcinoma to Sorafenib by Dual-Inhibiting MET and EGFR. [ Neoplasia, 2019, 22(1):1-9] PubMed: 31751859
Off-target based drug repurposing opportunities for tivantinib in acute myeloid leukemia [ Sci Rep, 2019, 9(1):606] PubMed: 30679640
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. [ J Clin Invest, 2018, 128(9):4086-4097] PubMed: 29990309
The dual blockade of MET and VEGFR2 signaling demonstrates pronounced inhibition on tumor growth and metastasis of hepatocellular carcinoma [Zhang Y, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93] PubMed: 29712569
MET-targeting antibody (emibetuzumab) and kinase inhibitor (merestinib) as single agent or in combination in a cancer model bearing MET exon 14 skipping. [ Invest New Drugs, 2018, 36(4):536-544] PubMed: 29188469
Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. [ Immunity, 2017, 47(4):789-802] PubMed: 29045907
Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. [ Cancer Discov, 2017, 7(7):750-765] PubMed: 28274958
Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression ofNF1-mutant cancers [ J Clin Invest., 2016, 126(6):2181-2190] PubMed: None

RETOURBELEID
Selleck Chemicals onvoorwaardelijke retourbeleid zorgt voor een soepele online winkelervaring voor onze klanten. Als u op enigerlei wijze ontevreden bent met uw aankoop, kunt u elk artikel(en) binnen 7 dagen na ontvangst retourneren. In geval van problemen met de productkwaliteit, zowel protocolgerelateerde als productgerelateerde problemen, kunt u elk artikel(en) binnen 365 dagen na de oorspronkelijke aankoopdatum retourneren. Volg de onderstaande instructies bij het retourneren van producten.

VERZENDING EN OPSLAG
Selleck producten worden bij kamertemperatuur vervoerd. Als u het product op kamertemperatuur ontvangt, wees dan gerust, de Selleck kwaliteitsinspectieafdeling heeft experimenten uitgevoerd om te controleren of de normale temperatuurplaatsing van één maand de biologische activiteit van poederproducten niet beïnvloedt. Na ontvangst dient u het product op te slaan volgens de vereisten beschreven in het gegevensblad. De meeste Selleck producten zijn stabiel onder de aanbevolen omstandigheden.

NIET VOOR HUMANE, VETERINAIRE DIAGNOSTISCHE OF THERAPEUTISCHE DOELEINDEN.