10058-F4

10058-F4는 백혈병 세포의 성장과 Myc 및 Max의 이량화를 억제합니다. 이 화합물은 AML 세포의 Cell Cycle 정지 및 apoptosis를 유도합니다. AML 세포를 G0/G1기에 정지시키고 c-Myc 발현을 하향 조절하며 CDK 억제제인 p21 및 p27을 상향 조절합니다. 한편, 이 화학물질은 Bcl-2의 하향 조절, Bax의 상향 조절, 세포질 시토크롬 C의 방출, caspase 3, 7, 9의 절단을 통해 미토콘드리아 경로 활성화를 통해 apoptosis를 유도합니다. 또한, 여러 전사 인자의 활성화를 통해 골수 분화를 유도할 수도 있습니다. 유사하게, 이 화합물에 의해 유도된 apoptosis 및 분화는 원발성 AML 세포에서도 관찰될 수 있었습니다. [1] 이는 c-Myc 단백질 수치를 감소시키고, cyclin-dependent kinase (cdk) 억제제인 p21WAF1의 상향 조절을 통해 HepG2 세포의 증식을 억제하며 세포 내 [알파]-태아단백 (AFP) 수치를 낮춥니다. 이 화학물질로 치료하면 전사 수준에서 인간 텔로머라제 역전사 효소 (hTERT)도 하향 조절됩니다. HepG2 세포의 증식을 억제하는 것 외에도, 기존의 화학요법제에 대한 민감도를 향상시킵니다. [2]

단일 정맥 투여 후 5분 이내에 약 300 μM의 10058-F4 최고 혈장 농도가 관찰되었으며 360분에는 검출 한계 이하로 감소했습니다. 혈장 농도 대 시간 데이터는 2-구획, 개방형, 선형 모델로 가장 잘 근사화됩니다. 이 화합물의 가장 높은 조직 농도는 지방, 폐, 간, 신장에서 발견됩니다. 이 화학물질의 최고 종양 농도는 최고 혈장 농도보다 최소 10배 낮습니다. 이 화합물의 8가지 대사 산물이 혈장, 간 및 신장에서 확인되었습니다. 이 화학물질의 최종 반감기는 약 1시간이며, 분포 용적은 >200 ml/kg입니다. 20 또는 30 mg/kg의 이 화합물로 마우스를 정맥 처리한 후에는 종양 성장의 유의미한 억제가 관찰되지 않았습니다.[3]

• 세포주

  HL-60, U937, and NB-4 cells

• 농도

  0, 30, 60, 90, 120, 150 μM

• 배양 시간

  72 h

• 방법

  Cells, plated in 96-well plates (10⁵/mL for cell lines and 5 × 10⁵/mL for primary leukemic cells), are treated in triplicate with indicated concentrations of 10058-F4. At various time points, 20 μL 5 mg/mL MTT is added to each well. After incubation at 37°C for 3 hours, the MTT medium is removed and 100 μL DMSO lysis buffer is added. The number of viable cells is assessed by the percentage of absorbance of treated cells relative to that of solvent controls, using 570-nm wavelength on a spectrophotometer.

• 동물 모델

  PC-3 and DU145 xenografted SCID mice

• 용량

  20 or 30 mg/kg

• 투여

  i.v.