Abiraterone Acetate

Abiraterone은 SM1에서만 헴 철과 좋은 착물을 형성합니다. [1] Abiraterone은 CYP17A1을 억제하여 안드로겐 합성을 차단합니다. Abiraterone은 또한 생물학적으로 활성인 안드로겐 합성에 절대적으로 필요한 효소인 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(3βHSD)를 차단합니다. Abiraterone은 DHEA에서 Δ⁴-안드로스텐디온으로의 전환을 억제합니다. Abiraterone의 3βHSD 억제는 DHT 합성과 안드로겐 수용체 반응을 차단합니다. Abiraterone은 Δ⁵-안드로스텐디올에서 테스토스테론으로의 전환을 억제합니다. [2] Abiraterone은 쥐 고환 마이크로솜에서 5.8 nM의 IC50으로 C_17,20-리아제를 억제합니다. Abiraterone은 테스토스테론 분비를 유의하게 억제하고 (−48%) 그 결과 LH 농도를 증가시킵니다 (192%). [3] Abiraterone은 시험관 내에서 AR-양성 전립선암 세포의 증식과 AR-조절 유전자 발현을 억제하는데, 이는 스테로이드 생성 억제 외에 AR 길항 작용으로 설명될 수 있습니다. [4]

설치류 모델에서 복강 내 투여 후, Abiraterone은 빠른 탈아세틸화를 보였습니다. 아세테이트 프로드럭(CB 7630)으로 투여되었을 때, 혈중 테스토스테론을 감지할 수 없는 수준으로 억제하고 안드로겐 감수성 기관의 무게를 현저하게 감소시켰습니다. Abiraterone은 내약성이 좋았으며, 이 연구에서 Abiraterone의 평균 제거 반감기는 27.6시간이었습니다 (따라서 1일 1회 투여를 지지합니다)[5]. Abiraterone의 전임상 연구에서는 CYP17 하류에서 안드로겐 생산 감소가 입증되었으며, 이는 쥐의 복부 전립선, 고환 및 정낭의 무게 감소를 초래했습니다[6].

• C_17,20-리아제 활성 분석

  미세소체는 0.25 M 자당, 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM G6P 및 1.2 IU/mL G6PDH를 포함하는 반응 혼합물에 최종 단백질 농도 50 μg/mL로 희석됩니다. 37 °C에서 10분 동안 평형화한 후, βNADP를 첨가하여 최종 농도 0.6 mM을 얻음으로써 반응이 시작됩니다. 각 튜브에 반응 혼합물 600 μL를 분배하기 전에, 테스트 화합물은 질소 기류 하에서 건조될 때까지 증발시킨 다음 37 °C에서 10분 동안 배양됩니다. Abiraterone과의 배양 후, 반응 혼합물 500 μL는 효소 기질인 17OHP 1 μM을 포함하는 튜브로 옮겨집니다. 추가로 10분 동안 배양한 후, 튜브는 얼음에 놓이고 0.1 ml NaOH 1N을 첨가하여 반응을 중단시킵니다. 튜브는 동결 보관되고 -20 °C에서 Δ4A 수준을 분석할 때까지 보관됩니다. Δ4A RIA는 Biogenesis에서 제공하는 특정 Δ4A 항체와 지침을 사용하여 우리 실험실에서 마이크로플레이트 형식으로 개발되고 자동화됩니다. 유리 및 결합 항원의 분리는 덱스트란 코팅된 숯 현탁액으로 달성됩니다. 원심분리 후, 투명한 상등액의 분취량은 액체 섬광 계수기에서 이중으로 계수됩니다. 미지 시료의 Δ4A 농도는 표준 곡선에서 결정됩니다. 검출 한계는 0.5 ng/mL이며, 분석 값 13 ng/mL에서 내부 및 외부 분석 변동 계수는 각각 10.7 및 17.6%입니다. 효소 반응 속도는 10분당 및 단백질 mg당 생성된 Δ4A의 pmol로 표현됩니다. 억제제 없는 최대 활성 값(대조군)은 100%로 설정됩니다. IC50 값은 효소 활성(%) 대 억제제 농도의 로그 플롯에서 비선형 분석을 사용하여 계산됩니다.

• 세포주

  LNCaP and VCaP cells

• 농도

  0 μM -10 μM

• 배양 시간

  24 hours and 96 hours

• 방법

  LNCaP and VCaP cells are seeded in 96-well plates and grown in CSS-supplemented phenol red-free or FBS-supplemented media for 7 days. Cells are treated with Abiraterone at 24 hours and 96 hours after plating and cell viability is determined on day 7 by adding CellTiter Glo and measuring luminescence.

• 동물 모델

  Male NOD/SCID mice with LAPC4 cells

• 용량

  0.5 mmol/kg/d

• 투여

  Administered via s.c.