AC480 (BMS-599626)

카탈로그 번호S1056 배치:S105602

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기술 자료

화학식

C27H27FN8O3
분자량 530.55 CAS 번호 714971-09-2
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 113 mg/mL (212.98 mM)
Ethanol 20 mg/mL (37.69 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 AC480 (BMS-599626)은 HER1 및 HER2에 대한 선택적이고 효과적인 억제제로, IC50은 각각 20 nM 및 30 nM이며, HER4에 대해서는 ~8배, VEGFR2, c-Kit, Lck, MET 등에는 >100배 덜 강력합니다. 이 화합물은 1상 임상 단계에 있습니다.
표적
HER1 HER2 HER4
20 nM 30 nM 190 nM
시험관 내(In vitro) AC480 (BMS-599626)은 HER1에 대한 ATP 경쟁적 억제제이자 HER2에 대한 ATP 비경쟁적 억제제로 확인되었으며, Ki는 각각 2 nM 및 5 nM입니다. 또한 관련 수용체인 HER4도 억제하지만, IC50이 190 nM으로 효능이 감소합니다. 이 화합물은 HER1 및/또는 HER2를 높은 수준으로 발현하는 종양 세포의 증식을 억제하며, 여기에는 Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO 및 PC9 세포가 포함되며 IC50은 각각 0.24 μM, 0.31 μM, 0.45 μM, 0.38 μM, 0.94 μM, 0.34 μM, 0.75 μM, 0.63 μM, 0.51 μM, 0.84 μM, 0.90 μM 및 0.34 μM입니다. 반면 HER1 또는 HER2를 발현하지 않는 난소 종양 세포주 A2780 및 MRC5 섬유아세포의 증식은 유의미하게 억제되지 않습니다. 최근 연구에 따르면, 이는 주기 재분배를 촉진하고 DNA 복구를 억제함으로써 EGFR 및 Her2 세포를 모두 발현하는 HN-5 세포의 방사선 민감도를 유의미하게 향상시키는 것으로 나타났습니다.
생체 내(In Vivo) AC480 (BMS-599626)은 인간 유방암 KPL-4 이종이식편에서 최대 내약 용량인 180 mg/kg에서 강력한 항종양 활성을 나타내며, 다른 HER2 증폭 이종이식편 모델 및 HER1 과발현 이종이식편 모델에서도 유사한 항종양 활성을 보입니다. 생체 내에서 이 화합물의 경구 투여는 60 mg/kg에서 240 mg/kg 범위의 용량에서 Sal2 종양 성장의 용량 의존적 억제를 유도합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • Protein Tyrosine Kinase 분석

    HER1, HER2 및 HER4의 전체 세포질 서열은 Sf9 곤충 세포에서 재조합 단백질로 발현됩니다. HER1 및 HER4는 글루타티온-S-트랜스퍼라제와의 융합 단백질로 발현되며 글루타티온-S-세파로스 상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제됩니다. HER2는 pBlueBac4 벡터에 서브클로닝되어 번역 개시를 위한 내부 메티오닌 코돈(M687)을 사용하여 태그가 없는 단백질로 발현됩니다. 잘린 HER2 단백질은 0.1 M NaCl을 포함하는 완충액으로 평형화된 DEAE-세파로스 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 분리되며, 재조합 단백질은 0.3 M NaCl을 포함하는 완충액으로 용출됩니다. HER Protein Tyrosine Kinase 분석의 경우, 반응 부피는 50 μL이며 10 ng의 글루타티온-S-트랜스퍼라제 융합 단백질 또는 150 ng의 부분적으로 정제된 HER2를 포함합니다. 혼합물에는 또한 1.5 μM poly(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM ATP, 0.15 μCi [γ-33P]ATP, 50 mM Tris-HCl (pH 7.7), 2 mM DTT, 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민 및 10 mM MnCl2가 포함됩니다. 반응은 27°C에서 1시간 동안 진행되도록 허용되며, 10 μL의 정지 완충액(2.5 mg/mL 소 혈청 알부민 및 0.3 M EDTA)을 첨가하고 이어서 3.5 mM ATP 및 5% 삼염화아세트산의 108 μL 혼합물을 첨가하여 종료됩니다. 산 불용성 단백질은 Filtermate 수확기를 사용하여 GF/C Unifilter 플레이트에서 회수됩니다. poly(Glu/Tyr) 기질로의 방사성 인산염 통합은 액체 섬광 계수법으로 결정됩니다. Protein Tyrosine Kinase 활성 억제율은 비선형 회귀 분석에 의해 결정되며 데이터는 대조군 반응에 비해 50% 억제를 달성하는 데 필요한 억제 농도(IC50)로 보고됩니다. 데이터는 3회 반복 측정의 평균입니다. 다른 모든 Protein Tyrosine Kinase도 poly(Glu/Tyr)을 기질로 사용하여 분석됩니다. HER1 및 HER2 억제 동역학은 다양한 농도의 ATP 및 AC480 (BMS-599626)을 포함하는 반응 혼합물에서 결정됩니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 and MRC5

  • 농도

    0-10 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    All cell lines are maintained in RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin. Cells are plated at 1,000 per well in 96-well plates and are cultured for 24 hours before AC480 (BMS-599626) is added. This compound is diluted in culture medium such that the final concentrations of DMSO are ≤ 1%. Following its addition, the cells are cultured for an additional 72 hours before cell viability is determined by measuring the conversion of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye with the CellTiter96 kit. For some cell lines, there is a lack of a correlation between 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye metabolism and cell number, and a thymidine uptake assay is used to measure proliferation of these cell lines. Cells are plated in 96-well plates and treated with compounds as above. At the end of the 72-hour incubation, cells are pulsed with [3H]thymidine (0.4 μCi/well) for 3 hours before they are harvested. Cells are digested with 2.5% trypsin for 10 minutes at 37 °C and are harvested by filtration using a Packard Filtermate Harvester and GF/C Unifilter plates. Incorporation of radioactive thymidine into nucleic acids is determined by liquid scintillation counting.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    SAL2 murine salivary gland tumor, N87 human gastric carcinoma, BT474 human breast tumor, A549 human non–small-cell lung tumor, and GEO human colon tumor are maintained and passaged in athymic female nude mice.

  • 용량

    ≤240 mg/kg

  • 투여

    Administered via p.o.

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20119866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765823/

고객 제품 검증

<p>Co-treatments of PI-103 and EGFR inhibitors enhance cytotoxicity in SUM149PT cells. Cells were treated with 0.3 uM of PI-103 in combination with different concentrations (0.1 and 1 uM) of EGFR inhibitors (BMS-599626) for -72 hrs. Cell viability was measured by MTT assay as described in Materials and methods. Data from two independent experiments performed in triplicate are shown as mean+SEM. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.</p>

데이터 출처 [ J Cell Mol Med , 2013 , 17(5), 648-56 ]

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis</div><div>for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

데이터 출처 [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 15 min and then treated with the indicated concentrations of BMS-599626.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>AC480, a Her-2 inhibitor, blocked the effect of PlncRNA-1 in RWPE-1 cells. （a and b） After PlncRNA-1 overexpression in RWPE-1 cells, the number of cells in G2/M phase decreased. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the number of cells in G2/M phase increased again. （c） CyclinD1 expression in RWPE-1 cells was increased after the overexpression of PlncRNA-1. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the expression of cyclinD1 in RWPE-1 cells was decreased again.</p>

, , Asian J Androl, 2017, 19(4):453-457

Sellecks AC480 (BMS-599626) 인용됨 10 출판물

Deciphering the Role and Signaling Pathways of PKCα in Luminal A Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(22)14023] PubMed: 36430510
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The AXL receptor tyrosine kinase is associated with adverse prognosis and distant metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. [Hsieh MS, et al. Oncotarget, 2016, 7(24):36956-36970] PubMed: 27172793
Gain- and Loss-of-Function Mutations in the Breast Cancer Gene GATA3 Result in Differential Drug Sensitivity [ PLoS Genet, 2016, 12(9):e1006279] PubMed: 27588951
PlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells. [Yang Q, et al. Asian J Androl, 2016, 10.4103/1008-682X] PubMed: 27232851
[ Oncotarget, 2015, ] PubMed: 25965827
Synergistic apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells by co-inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling and compensatory signaling pathways [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822.?] PubMed: 24986420
CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models [Witkiewicz AK, et al. Genes Cancer, 2014, 5(7-8):261-72] PubMed: 25221644
Inhibition of the PI3K/AKT pathway potentiates cytotoxicity of EGFR kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells. [Yi YW, et al. J Cell Mol Med, 2013, 17(5):648-56] PubMed: 23601074
Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67] PubMed: 23153538

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