Dovitinib (TKI-258)

카탈로그 번호S1018 배치:S101808

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기술 자료

화학식

C21H21FN6O
분자량 392.43 CAS 번호 405169-16-6
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 26 mg/mL (66.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Dovitinib (TKI-258, CHIR258)은 다중 표적 RTK 억제제로, 주로 클래스 III RTK (FLT3/c-Kit)를 IC50 값 1 nM/2 nM으로 표적합니다. 또한 클래스 IV (FGFR1/3) 및 클래스 V (VEGFR1-4) RTK에 대해서도 강력하여 IC50 값은 8–13 nM을 나타내며, 세포 유리 분석에서 InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGF-1R, 및 HER2에 대해서는 낮은 효능을 보입니다. 4상.
표적
FLT3
(Cell-free assay)		 c-Kit
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 VEGFR3/FLT4
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 더 보기
1 nM 2 nM 8 nM 8 nM 9 nM
시험관 내(In vitro)

Dovitinib (TKI-258)은 WT 및 F384L-FGFR3 발현 B9 세포의 FGF-자극 성장을 IC50 25 nM로 강력하게 억제합니다. 또한, FGFR3의 다양한 활성화 돌연변이 각각을 발현하는 B9 세포의 증식을 억제합니다. 흥미롭게도, 이 화합물에 대한 다양한 FGFR3 돌연변이의 민감도에는 최소한의 차이가 관찰되었으며, 각 돌연변이에 대한 IC50는 70에서 90 nM 범위였습니다. 벡터만 포함하는 IL-6 의존성 B9 세포(B9-MINV 세포)는 1 µM 농도까지 그 억제 활성에 저항합니다. 이 화합물은 KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E), KMS18 (FGFR3-G384D) 세포의 세포 증식을 각각 IC50 90 nM (KMS11 및 OPM2) 및 550 nM로 억제합니다. 이 화합물은 FGF-매개 ERK1/2 인산화를 억제하고 FGFR3 발현 원발성 MM 세포에서 세포독성을 유도합니다. BMSC는 500 nM Dovitinib으로 처리하고 기질에서 배양한 세포에 대해 44.6%의 성장 억제를 보이며, BMSC 없이 성장한 세포의 71.6% 성장 억제와 비교하여 완만한 정도의 저항성을 부여합니다. 이 화합물은 M-CSF 성장-유도 마우스 골수모세포주인 M-NFS-60의 증식을 중앙 유효 농도 (EC50) 220 nM로 억제합니다. SK-HEP1 세포를 이 화합물로 처리하면 세포 수의 용량 의존적 감소와 G2/M기 정지, G0/G1 및 S기의 감소, 앵커리지 독립적 성장 억제, bFGF 유도 세포 운동성 차단이 발생합니다. SK-HEP1 세포에서 이 화합물의 IC50은 약 1.7 µM입니다. 또한 SK-HEP1 및 21-0208 세포 모두에서 FGFR-1, FGFR 기질 2α (FRS2-α) 및 ERK1/2의 기저 인산화 수준을 유의하게 감소시키지만 Akt는 감소시키지 않습니다. 21-0208 HCC 세포에서 이 화합물은 bFGF-유도 FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2 인산화를 유의하게 억제하지만 Akt는 억제하지 않습니다.

생체 내(In Vivo)

Dovitinib (TKI-258)은 생체 내에서 세포증식 억제 및 세포독성 반응을 모두 유도하여 FGFR3 발현 종양의 퇴행을 초래합니다. 이 화합물은 종양 이종이식편에 발현된 표적 수용체 티로신 키나아제 (RTK)의 용량 및 노출 의존적 억제를 보여줍니다. 이 화합물은 6개의 HCC 세포주의 종양 성장을 강력하게 억제합니다. Angiogenesis 억제는 FGFR/PDGFRβ/VEGFR2 신호 전달 경로의 비활성화와 관련이 있었습니다. 정위 모델에서, 이 화합물은 원발성 종양 성장 및 폐 전이를 강력하게 억제하고 생쥐의 생존을 유의하게 연장시켰습니다. Dovitinib 투여는 상당한 종양 성장 억제 및 종양 퇴행을 초래하며, 여기에는 크고 확립된 종양 (500-1,000 mm3)도 포함됩니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • 시험관 내 키나아제 분석

    Dovitinib (TKI-258)에 의한 RTK 억제에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값은 시간 분해 형광 (TRF) 또는 방사능 형식으로 결정되며, 각 효소에 의한 기질로의 인산 전이 억제를 측정합니다. FGFR3, FGFR1, PDGFRβ 및 VEGFR1-3의 키나아제 도메인은 50mM HEPES (N-2-하이드록시에틸피페라진-N′-2-에탄술폰산), pH 7.0, 2mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM NaF, 1mM 디티오트레이톨 (DTT), 1mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA), 0.25μM 비오틴화 펩타이드 기질 (GGGGQDGKDYIVLPI) 및 해당 효소의 Km에 따라 1에서 30μM 아데노신 삼인산 (ATP)으로 분석됩니다. ATP 농도는 Km과 같거나 그 미만입니다. c-KIT 및 FLT3 반응의 경우 pH는 7.5로 상승시키고 0.25에서 1μM의 비오틴화 펩타이드 기질 (GGLFDDPSYVNVQNL) 존재 하에 0.2에서 8μM의 ATP를 사용합니다. 반응은 실온에서 1~4시간 동안 인큐베이션되며, 인산화된 펩타이드는 정지 반응 버퍼 (25mM EDTA [에틸렌디아민테트라아세트산], 50mM HEPES, pH 7.5)가 포함된 스트렙타비딘 코팅 마이크로타이터 플레이트에 포획됩니다. 인산화된 펩타이드는 유로퓸 표지 항인산화 티로신 항체 PT66을 사용하여 DELFIA TRF 시스템으로 측정됩니다. IC50에 대한 이 화합물의 농도는 XL-Fit 데이터 분석 소프트웨어 버전 4.1 (IDBS)을 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산됩니다. 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF-1R), PDGFRα, 인슐린 수용체 (InsR) 및 인슐린 유사 성장 인자 수용체 1 (IGFR1) 키나아제 활성 억제는 ATP에 대한 Km에 가까운 ATP 농도에서 결정됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    B9 cells, MM cell lines

  • 농도

    100 nM

  • 배양 시간

    48-96 hours

  • 방법

    Cell viability is assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyl tetrazolium (MTT) dye absorbance. Cells are seeded in 96-well plates at a density of 5 × 103 (B9 cells) or 2 × 104 (MM cell lines) cells per well. Cells are incubated with 30 ng/mL aFGF and 100 μg/mL heparin or 1% IL-6 where indicated and increasing concentrations of Dovitinib (TKI-258). For each concentration of this compound, 10 μL aliquots of drug or DMSO diluted in culture medium is added. To evaluate its effect on growth of MM cells adherent to BMSCs, 104 KMS11 cells are cultured on BMSC-coated 96-well plates in the presence or absence of it. Plates are incubated for 48 to 96 hours. For assessment of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)-mediated growth, 5 × 103 M-NFS-60 cells/well are incubated with serial dilutions of it with 10 ng/mL M-CSF and without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). After 72 hours cell viability is determined using Cell Titer-Glo Assay. Each experimental condition is performed in triplicate.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    8-week-old female BNX mice bearing KMS11 cells

  • 용량

    10, 30, or 60 mg/kg

  • 투여

    Gavage

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027573/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897558/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

고객 제품 검증

<p> </p><p>Orthotopic xenografts of HNSCC cell lines (A) SCC-1 and (B) OSC-19 were treated with dovitinib (20 mg/kg/day). In addition, the OSC-19 xenografts were treated with +/ radiation therapy. Marker, mean for triplicate; bars, SE. Statistical significance by unpaired t-test, p < 0.05.</p>

데이터 출처 [ Oral Oncol , 2012 , 48, 1242-9 ]

<p>Treatments were initiated at time of orthotopic implantation. Growth stabilization was seen by day 8 of treatment (Fig. B). On day 17, tumors were har-vested and histological analysis was performed (Fig. C). Following Ki67 staining, tumors from control xenografts were found to have a higher percentage of proliferating cells (62%) compared to those treated with dovitinib (14%; p = 0.005). The incidence of lymph nodes metastasis was greater in the control cohort ( n = 15) com-pared to those treated with dovitinib (n = 5).</p>

데이터 출처 [ Oral Oncol , 2012 , 48, 1242-9 ]

<p>Dose–response curves for HNSCC cells and fibroblasts treated in vitro with dovitinib (0–1000 nM). Boxes, mean for triplicate; bars, SE</p>

데이터 출처 [ Oral Oncol , 2012 , 48, 1242-9 ]

<p>In vitro assays on CUX1-FGFR1-expressing Ba/F3 cells. a. IL-3 deprivation of Ba/F3 cells transduced with CUX1-FGFR1 resulted in transformation to growth factor independent growth. The mean growth ±SEM of three separate measurements over four consecutive days is presented. b. The dose-response curves of CUX1-FGFR1-transduced Ba/F3 cells, treated with TKI258 and PKC412 for 48 hours in the absence or presence of IL-3 (2 ng/ml) are presented. Points represent the average results of two experiments done in triplicate plotted with the curve-fitting GraphPad Prism 5 software; bars, SD. The calculated IC50 for each inhibitor is indicated. c. Western blot analyses of CUX1-FGFR1-transformed Ba/F3 cells after treatment with PKC412 and TKI258. Phosphorylation of CUX1-FGFR1 and its downstream effectors STAT5 and RPS6K decreased with increasing inhibitor concentrations. Expression of total CUX1-FGFR1, STAT5 and RPS6K remained unaffected. d. Effect of PKC412 and TKI258 on apoptosis of CUX1-FGFR1-expressing Ba/F3 cells after treatment for 48 hours. The percentage of apoptotic plus necrotic CUX1-FGFR1-transduced Ba/F3 cells is indicated.</p>

데이터 출처 [ Haematologica , 2011 , 96, 922-926 ]

Sellecks Dovitinib (TKI-258) 인용됨 54 출판물

Characterization of dovitinib-human serum albumin association potential through optical spectroscopic and in silico approaches [ Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc, 2025, 343:126602] PubMed: 40582029
Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Efficacy of futibatinib, an irreversible fibroblast growth factor receptor inhibitor, in FGFR-altered breast cancer [ Sci Rep, 2023, 13(1):20223] PubMed: 37980453
CREB3L2-ATF4 heterodimerization defines a transcriptional hub of Alzheimer's disease gene expression linked to neuropathology [ Sci Adv, 2023, 9(9):eadd2671] PubMed: 36867706
Efeito do tratamento TKI-258 sobre a expressão gênica de seus receptores-alvo e ativação de suas efetoras GTPases Rho em carcinoma epidermoide oral in vitro. [ UFTM, 2023, ] PubMed: none
A community challenge for a pancancer drug mechanism of action inference from perturbational profile data [ Cell Rep Med, 2022, 3(1):100492] PubMed: 35106508
EGFR-phosphorylated GDH1 harmonizes with RSK2 to drive CREB activation and tumor metastasis in EGFR-activated lung cancer [ Cell Rep, 2022, 41(11):111827] PubMed: 36516759
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] PubMed: 36248745
Lysine acetylation restricts mutant IDH2 activity to optimize transformation in AML cells [ Mol Cell, 2021, S1097-2765(21)00507-4] PubMed: 34289383
Targeting fibroblast growth factor receptors to combat aggressive ependymoma [ Acta Neuropathol, 2021, 10.1007/s00401-021-02327-x] PubMed: 34046693

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