Canertinib (CI-1033)

카탈로그 번호S1019 배치:S101902

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기술 자료

화학식

C24H25ClFN5O3
분자량 485.94 CAS 번호 267243-28-7
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) Ethanol 22 mg/mL (45.27 mM)
DMSO 2 mg/mL (4.11 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Canertinib (CI-1033, PD183805)는 EGFR 및 ErbB2를 표적으로 하는 pan-ErbB 억제제로, IC50 값은 각각 1.5 nM 및 9.0 nM입니다. PDGFR, FGFR, InsR, PKC 또는 CDK1/2/4에 대한 활성은 나타내지 않습니다. 이 화합물은 3상 임상 시험에 도달했습니다.
표적
EGFR
(Cell-free assay)		 ErbB2
(Cell-free assay)
1.5 nM 9.0 nM
시험관 내(In vitro)

Canertinib (CI-1033)는 MDA-MB 453 세포에서 erbB2 자가인산화의 비가역적 억제에 대한 탁월한 효능을 보이며, Caco-2 세포에서 높은 투과성을 나타냅니다.  이 화합물 단독으로 구성적으로 활성화된 Akt 및 MAP 키나아제를 유의하게 억제하며, 병용 시 Akt를 억제하면서 MAPK 인산화 수준 증가를 방지합니다. MDA-MB-453 세포에서 p27 발현 및 p38 인산화를 자극합니다. CI-1033은 erbB 수용체 계열에 매우 특이적이며 50 μM에서도 PGFR, FGFR 또는 IR에 민감하지 않습니다. EGFR을 발현하는 A431 세포에서 7.4 nM의 IC50으로 높은 억제 수준을 보이며, 헤레굴린 자극 티로신 인산화된 erbB2, erbB3 및 erbB4를 각각 5, 14 및 10 nM의 IC50으로 억제합니다. 이 화합물은 또한 헤레굴린에 대한 반응으로 pp62c-fos 발현을 억제합니다. HER2 키나아제의 ATP 결합 부위 내 Cys773을 공유 결합적으로 변형시키고 성숙 및 미성숙 ErbB-2 분자 모두의 파괴를 향상시킬 것으로 예측됩니다. 이 화합물은 Src 및 Ras/MAPK 신호 전달을 담당하는 EGFR의 티로신 잔기 845 및 1068의 측정 가능한 인산화를 유의하게 감소시킵니다. Her-2의 해당 잔기인 티로신 잔기 877 및 1248은 3 μM 이상의 농도에서 유의하게 탈인산화됩니다. CI는 EGFR 내재화를 차단하고 원발성 골육종 세포에서 적정 방식으로 세포자멸사율을 증가시킬 수 있습니다. 또한 0.1 nM에서 TT, TE2, TE6 및 TE10 세포의 증식을 유의하게 억제합니다.

생체 내(In Vivo)

Canertinib (CI-1033)는 5 mg/kg 체중으로 누드 마우스의 A431 이종이식편에 대해 인상적인 활성을 보입니다. 이 화합물(20~80 mg/kg/일)은 H125 이종이식 모델에서 높은 수준의 종양 퇴행을 달성합니다. 경구 투여는 누드 마우스의 TT, TE6 및 TE10 이종이식편에서 성장 억제를 현저하게 유발하며, 동물 사망 및 10% 미만의 체중 감소를 보입니다.

특징 비가역적 활성을 보이고 임상 시험에 진입한 최초의 키나아제 억제제(추가 개발을 위한 템플릿 역할).

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • Tyrosine Kinase Assays

    IC50 결정을 위한 효소 분석은 총 부피 0.1 mL의 96웰 필터 플레이트에서 수행되며, 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM 바나듐산나트륨, 0.5 mCi의 [32P]ATP를 포함하는 10 μM ATP, 20 mg의 폴리글루탐산/티로신, 10 ng의 EGFR tyrosine kinase, 그리고 Canertinib (CI-1033)의 적절한 희석액을 포함합니다. ATP를 제외한 모든 구성 요소는 웰에 첨가하고 플레이트를 25 °C에서 10분 동안 흔들면서 배양합니다. [32P]ATP를 첨가하여 반응을 시작하고 플레이트를 25 °C에서 10분 더 배양합니다. 0.1 mL의 20% 트라이클로로아세트산(TCA)을 첨가하여 반응을 종료합니다. 기질이 침전되도록 플레이트를 4 °C에서 최소 15분 동안 보관합니다. 그런 다음 웰을 0.2 mL의 10% TCA로 5회 세척하고 Wallac β 플레이트 카운터로 32P 통합을 결정합니다.
세포 분석:

[6]
  • 세포주

    TT, TE2, TE6 and TE10 cells

  • 농도

    0.1-5.0 nM

  • 배양 시간

    1, 3, 5 and 7 days

  • 방법

    Cells (1 × 104) are seeded in each well of a 24-well plastic culture plate and left overnight in DMEM or RPMI-1640 supplemented with 10% FBS. The next morning, the cells are treated with the indicated concentrations of Canertinib (CI-1033) (0.1-5.0 nM) for varying periods (1, 3, 5 and 7 days). After treatment, the cells are counted using a Coulter counter. The percent of cell proliferation is calculated by this formula: treatment cell number/control cell number × 100 for each time period.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    A431 xenografts established in nude mice

  • 용량

    ~18 mg/kg

  • 투여

    Administered orally

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10753475/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11278435/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11706399/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

고객 제품 검증

<p>(B–C) LNCaP (B) and LNCaP-AI (C) cells were transiently transfected with sPLA2-IIa(-800)-Luc (0.5 lg). The cells were then treated with Erlotinib (20 lM), Gefitinib (20 lM), Lapatinib (20 lM), CI-1033 (8 lM), LY294002 (20 lM) and Bortezomib (20 lM) without or with EGF (100 ng/ml) for 24 h. Luciferase assay was performed according to a standard protocol with Renilla luciferase as an internal control. Data are presented as the mean (±SD) of duplicate values of a representative experiment that was independently repeated for five times.</p>

데이터 출처 [ Carcinogenesis , 2010 , 31, 1948–1955 ]

<p>LNCaP-AI cells were starved in 1% stripped medium for 24 h. The cells were then treated with Erlotinib (20 μM), Gefitinib (20 μM), Lapatinib (20 μM), CI-1033 (8 μM), LY294002 (20 μM) and Bortezomib (20 μM) for 24 h. Cell culture medium was collected from each sample and subjected to ELISA for sPLA2-IIa. The condition medium samples were diluted 10 times for ELISA. Average of duplicate samples was converted to nanogram per milliliter against standard curve. The data represent one of five repeated experiments.</p><div><div> </div></div><p> </p>

데이터 출처 [ Carcinogenesis , 2010 , 31, 1948–1955 ]

<p> </p><p>Involvement of PKC δ in the reactivation of EGFR family members and downstream Akt and Erk signaling following prolonged c-Met TKI treatment. (B) H1993 cells were treated with SU1274 for 4 h (lane 2) or 48 h (lane 3–6). CI-1033 (1.5 μM, lane 4), rottlerin (10 μM, lane 5), or GO6976 (10 μM, lane 6) were added 4 hours before the cells were harvested. Untreated (lane 1) or treated cells were analyzed by immunobloting with the indicated antibodies.</p>

데이터 출처 [ Cell Cycle , 2009 , 13, 2050-2056 ]

<p>Involvement of PKC δ in the reactivation of EGFR family members and downstream Akt and Erk signaling following prolonged c-Met TKI treatment. H1993 cells were incubated continuously with DMSO (◆), CI-1033 (1.5 μM), SU11274 (2.5 μM, ▲), 17-AAG (0.5 μM, *), SU11274 and CI-1033 (□), or SU11274 and rottlerin (1 μM, △). Cell density was monitored for 6 consecutive days by MTS assay. Each point represents the mean of 4 determinations; error bars, SD.</p>

데이터 출처 [ Cell Cycle , 2009 , 13, 2050-2056 ]

Sellecks Canertinib (CI-1033) 인용됨 48 출판물

Epiregulin as an Alternative Ligand for Leptin Receptor Alleviates Glucose Intolerance without Change in Obesity [ Cells, 2022, 11(3)425] PubMed: 35159237
Oncogenic fusion of BCAR4 activates EGFR signaling and is sensitive to dual inhibition of EGFR/HER2 [ Front Mol Biosci, 2022, 9:952651] PubMed: 36081848
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Increased Microtubule Growth Triggered by Microvesicle-mediated Paracrine Signaling is Required for Melanoma Cancer Cell Invasion [ Cancer Res Commun, 2022, 2(5):366-379] PubMed: 36875714
GCN2 kinase activation by ATP-competitive kinase inhibitors [ Nat Chem Biol, 2021, 10.1038/s41589-021-00947-8] PubMed: 34949839
Acidosis-induced activation of distal nephron principal cells triggers Gdf15 secretion and adaptive proliferation of intercalated cells [ Acta Physiol (Oxf), 2021, 10.1111/apha.13661] PubMed: 33840159
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453

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