Fedratinib (TG101348)

카탈로그 번호S2736 배치:S273604

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기술 자료

화학식

C27H36N6O3S
분자량 524.68 CAS 번호 936091-26-8
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (190.59 mM)
Ethanol 15 mg/mL (28.58 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Fedratinib (SAR302503, TG101348)은 무세포 분석에서 3 nM의 IC50을 가진 JAK2의 선택적 억제제로, JAK1 및 JAK3에 비해 JAK2에 대해 35배 및 334배 더 선택적입니다. Fedratinib은 또한 FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) 및 RET (c-RET)를 각각 15 nM 및 48 nM의 IC50으로 억제합니다. Fedratinib은 잠재적인 항종양 활성을 가지고 있습니다. Fedratinib은 증식을 억제하고 Apoptosis를 유도합니다. 2상.
표적
JAK2
(Cell-free assay)		 JAK2 (V617F)
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)
3 nM 3 nM 15 nM 48 nM
시험관 내(In vitro)

Fedratinib (TG101348)은 JAK2 V617F, Flt3 및 Ret을 각각 3 nM, 15 nM 및 48 nM의 IC50으로 유의하게 억제합니다. 이 화합물은 밀접하게 관련된 JAK3에 대해 약 300배 더 높은 IC50을 가지며, JAK1 및 TYK2 계열 구성원에 대한 억제력은 더 약합니다. 이 화합물은 JAK2V617F 돌연변이를 가진 인간 적혈구모세포 백혈병 (HEL) 세포주뿐만 아니라 인간 JAK2V617F를 발현하는 마우스 전구 B 세포주 (Ba/F3 JAK2V617F)의 증식을 각각 305 nM 및 270 nM의 IC50으로 억제합니다. TG-101348은 또한 모체 Ba/F3 세포의 증식을 비슷한 수준으로 억제하며, IC50은 약 420 nM입니다. 이 치료는 세포 증식 억제에 필요한 농도와 유사한 농도에서 STAT5 인산화를 감소시킵니다. TG101348은 HEL 및 Ba/F3 JAK2V617F 세포 모두에서 용량 의존적으로 Apoptosis를 유도합니다. 최대 10 μM 농도까지는 대조군 정상 인간 피부 섬유아세포에서 전사멸 활동을 보이지 않으며, 섬유아세포에 대한 항증식 IC50은 >5 μM입니다. 이 화합물 치료는 JAK2V617F+ 전구체 분화의 적혈구 계열 편향과 관련된 GATA-1 발현을 감소시키고 STAT5 및 GATA S310 인산화를 억제합니다. TG101348은 HMC-1.1 (KITV560G) 세포의 증식을 HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G) 세포보다 다소 낮은 효능으로 억제하며, IC50은 각각 740 nM 및 407 nM입니다.

생체 내(In Vivo)

Fedratinib (TG101348)은 JAK2V617F 관련 골수증식성 질환 (MPD)의 효과적인 치료를 위한 잠재력을 가지고 있습니다. 치료된 동물에서 헤마토크리트 및 백혈구 수의 통계적으로 유의미한 감소, 골수외 조혈의 용량 의존적 감소/제거, 그리고 적어도 일부 사례에서는 골수 섬유증 완화의 증거가 나타났으며, 이는 JAK2V617F 질병 부담 감소/제거, 내인성 적혈구 집락 형성 억제, 생체 내 JAK-STAT 신호 전달 억제를 포함한 대리 종점과 상관관계가 있습니다. 명백한 독성 및 T 세포 수에 대한 영향은 없습니다. 이 화합물 (120 mg/kg)의 경구 투여는 생체 내 PV 전구체 적혈구 분화를 유의하게 억제합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • 무세포 키나제 활성 분석

    Fedratinib (TG101348) IC50 값은 JAK2 및 JAK2V617F를 포함하는 223개 키나제 스크리닝을 위한 InVitrogen 키나제 프로파일링 서비스 또는 JAK1 및 Tyk2를 포함한 모든 Janus 키나제 계열 구성원 스크리닝을 위한 Carna Biosciences를 사용하여 상업적으로 결정됩니다. ATP 농도는 각 키나제의 Km 값과 거의 동일하게 설정됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL, and K562

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Approximately 2 × 103 cells are plated into microtiter-plate wells in 100 μL RPMI-1640 growth media with indicated concentrations of inhibitor. Following 72 hours incubation with Fedratinib (TG101348), 50 μL of XTT dye are added to each well and incubated for 4 hours in a CO2 incubator. The colored formazan product is measured by spectrophotometry at 450 nm with correction at 650 nm. The concentration in which 50% of the effect (i.e., inhibition of proliferation) is observed (IC50) is determined using the GraphPad Prism 4.0 software. All experiments are performed in triplicate, and the results are normalized to growth of untreated cells. Induction of apoptosis of EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL, and K562 cells is determined by DNA fragmentation with DMSO and increasing concentrations of this compound.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    C57BL/6 mice injected intravenously with whole bone marrow expressing JAK2V617F

  • 용량

    ~120 mg/kg

  • 투여

    Oral gavage twice daily (b.i.d.)

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394554/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394555/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20485374/

고객 제품 검증

Colony-forming assay results showing that the Jak2 inhibitor TG101348 reduces CFU-GM colonies generated from mutant fetal liver R2 cells. Results from 4 independent control or mutant fetal livers treated with TG101348 or dimethylsulfoxide (DMSO) are shown (mean ?SD). ***P < .001.

데이터 출처 [ Blood , 2014 , 123(20), 3175-84 ]

<p>Janus kinase (JAK) 1/2 inhibitors increase vesicular stomatitis virus-green fluorescent protein (VSV-GFP) susceptibility in SCC25 cells. Representative photographs of VSV infection in treated cells with and without JAK1/2 inhibitors.</p>

데이터 출처 [ Cancer Gene Ther , 2013 , 20, 582-9 ]

, , Claude HAAN Université du Luxembour

Effects of JAK2, STAT3, and STAT1 inhibitor on surface and total expression of PD-L1 in the lung adenocarcinoma cell line HCC4006. JAK2 inhibition suppresses surface and whole expression of PD-L1 in HCC4006 cells. HCC4006 cells were treated for 48 hours with the JAK2 pharmacological inhibitor TG101348 (200 nM or 500 nM) or DMSO. Surface (A) and total (B) expression of PD-L1 were evaluated by flow cytometry. Results are representative of five independent experiments. STAT3 inhibition suppresses total expression of PD-L1 in HCC4006 cells but has no effect on surface expression of PD-L1. HCC4006 cells were treated for 48 hours with the STAT3 pharmacological inhibitor BP-1-102 (0.5 μM or 5 μM) or DMSO. Surface (C) and total (D) expression of PD-L1 were evaluated by flow cytometry. Results are representative of four independent experiments. Asterisks indicate statistically significant differences between the experimental and DMSO-treated cells (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).

데이터 출처 [ , , J Thorac Oncol, 2016, 11(1):62-71 ]

Sellecks Fedratinib (TG101348) 인용됨 102 출판물

Ruxolitinib mediated paradoxical JAK2 hyperphosphorylation is due to the protection of activation loop tyrosines from phosphatases [ Leukemia, 2025, 39(7):1678-1691] PubMed: 40269271
Keloids and inflammation: the crucial role of IL-33 in epidermal changes [ Front Immunol, 2025, 16:1514618] PubMed: 40230853
Selective JAK2 pathway inhibition enhances anti-leukemic functionality in CD19 CAR-T cells [ Cancer Immunol Immunother, 2025, 74(3):79] PubMed: 39891728
JAK2 Inhibition Augments the Anti-Proliferation Effects by AKT and MEK Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2025, 26(13)6139] PubMed: 40649917
Genetic Variants of the Human Thiamine Transporter (SLC19A3, THTR2)-Potential Relevance in Metabolic Diseases [ Int J Mol Sci, 2025, 26(7)2972] PubMed: 40243602
The importance of thiamine availability in the thermogenic competency of human adipocytes [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112483] PubMed: 39884417
RSK1 dependency in FLT3-ITD acute myeloid leukemia [ Blood Cancer J, 2024, 14(1):207] PubMed: 39592591
Extracellular-vesicle-packaged S100A11 from osteosarcoma cells mediates lung premetastatic niche formation by recruiting gMDSCs [ Cell Rep, 2024, 43(2):113751] PubMed: 38341855
Jiao-tai-wan and its effective component-coptisine alleviate cognitive impairment in db/db mice through the JAK2/STAT3 signaling pathway [ Phytomedicine, 2024, 134:155954] PubMed: 39178683
Short-chain fatty acid-producing bacterial strains attenuate experimental ulcerative colitis by promoting M2 macrophage polarization via JAK/STAT3/FOXO3 axis inactivation [ J Transl Med, 2024, 22(1):369] PubMed: 38637862

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