pomaglumetad (LY404039)

카탈로그 번호S6001 배치:S600107

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기술 자료

화학식

C7H9NO6S
분자량 235.22 CAS 번호 635318-11-5
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) 5%TFA 3.06 mg/mL (13.0 mM)
DMSO 0.5 mg/mL (2.12 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 30.000mg/ml (127.54mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Pomaglumetad (LY404039)는 재조합 인간 mGlu2/mGlu3 수용체의 강력한 작용제이며, Ki는 149 nM/92 nM이며, 이온성 글루타메이트 수용체, 글루타메이트 수송체 및 기타 수용체에 비해 >100배의 선택성을 보입니다. 이 화합물은 3상에 도달했습니다.
표적
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
시험관 내(In vitro) Pomaglumetad (LY404039)는 mGlu6, mGlu7 및 mGlu8을 포함한 그룹 III mGlu 수용체에 대한 낮은 결합 친화도를 나타내며 Ki 값은 5 μM 이상이며, 이온성 글루타메이트 수용체, 글루타메이트 수송체 아형, 모노아민 및 기타 수용체에 대한 친화도는 거의 없습니다. 이는 인간 mGlu2 및 mGlu3 수용체를 발현하는 세포에서 포스콜린으로 자극된 cAMP 형성을 강력하게 억제합니다. 이 화합물은 선조체에서 전기적으로 유발된 흥분성 활동을 억제하고, 전전두엽 피질에서 세로토닌 유발 L-글루타메이트 방출을 억제합니다. 이는 정신 질환과 관련된 변연계 및 전뇌 영역에서 글루타메이트성 활동을 조절할 수 있으며, 현재 항정신병 약물 및 항불안제와 관련된 부정적인 부작용이 없을 수 있습니다.
생체 내(In Vivo) Pomaglumetad (LY404039)는 더 높은 혈장 노출과 더 나은 경구 생체 이용률을 보여주며, 불안 및 정신병을 포함한 신경정신 질환 치료에 유용할 수 있습니다. 야생형 동물에서 이 화합물은 d-암페타민(AMP) 유발 보행 증가, 이동 거리 증가 및 휴식 시간 감소를 유의하게 역전시킵니다. 10 mg/kg에서 펜시클리딘(PCP) 유발 행동을 역전시킵니다. LY404039의 PCP 및 AMP 유발 행동 활성화에 대한 항정신병 유사 효과는 mGlu2 및 mGlu2/3 수용체 결핍 마우스에서는 나타나지 않지만, mGlu3 수용체 결핍 마우스에서는 나타납니다. 대조적으로, 클로자핀과 리스페리돈은 야생형 및 mGlu2/3 수용체 결핍 마우스 모두에서 PCP 유발 행동을 억제합니다. 이 화합물은 파블로프식 자발적 회복(PSR) 테스트에서 EtOH 반응을 감소시키고 재발 동안 알코올 금단 효과(ADE)의 발현을 감소시키지만, 유지 조건에서 EtOH 반응에는 영향을 미치지 않습니다. 이 화합물은 알코올 자가 투여 행동을 변경하지 않고 알코올 탐색 및 재발 행동의 발현을 억제합니다. 또한, 암페타민 및 펜시클리딘 유발 과잉 행동을 약화시킵니다. 조건화된 회피 반응을 억제할 수 있으며, 쥐의 공포 강화 놀람 반응과 마우스의 구슬 파묻기 행동도 감소시킵니다. 중요하게도, 조건화된 회피 과제에서 진정 효과나 운동 장애를 유발하지 않습니다. 또한 전전두엽 피질에서 도파민 및 세로토닌 방출/대사 회전율을 증가시킵니다.
특징 3세대 항정신병 약물의 등장을 알릴 수 있는 흥미로운 신약으로 연구 중입니다.

프로토콜 (참조)

동물 연구:[2]
  • 동물 모델

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • 용량

    10 mg/kg

  • 투여

    Administered via i.p.

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

고객 제품 검증

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

데이터 출처 [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) 인용됨 8 출판물

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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