Letrozole

Letrozole은 사람 태반 마이크로솜, 사람 유방암의 입자 분획, 쥐 난소 마이크로솜, aromatase로 형질 감염된 MCF-7 세포(MCF-7Ca), 사람 융모암 세포 JEG-3, CHO 세포, 햄스터 난소 조직 및 사람 유방암의 입자 분획을 포함한 다양한 출처에서 유래한 aromatase를 IC50이 11, 2, 7, 0.07, 0.07, 1.4, 20 및 0.8 nM로 강력하게 억제합니다. 비세포 시스템에서 이 화합물의 IC50은 1-13 nM로 계산됩니다. [1] 이는 LH로 자극된 햄스터 난소 조직에서 0.1 μM에서 에스트라디올 생산을 최대 IC50 0.02 μM로 억제하며, 350 μM까지는 프로게스테론 생산에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. ACTH로 자극된 쥐 부신 조직에서 시험관 내에서 알도스테론 생산은 IC50 210 μM로 억제됩니다. [2] 이 화학 물질은 MCF-7 상피 유방암 세포의 성장을 IC50 1 nM로 용량 의존적으로 억제합니다. 매우 낮은 농도(0.1 nM)에서도 억제가 관찰될 수 있습니다. 정상 MCF-12A 상피 세포를 이 화합물로 처리해도 고농도 letrozole(100 nM) 또는 장기 배양 시간에서도 성장에 영향을 미치지 않았습니다. 17-β-에스트라디올과 함께 투여했을 때(10 nM) 에스트라디올에 의해 방출되는 MMP-2 및 -9의 효소 활성 촉진 효과가 감소했습니다. [3]

Letrozole은 생체 내에서 ED50 1-3 μg/kg p.o.로 aromatase를 억제합니다. [2] 이 화합물은 항내분비 효과를 나타냅니다. 미성숙 쥐에서 안드로스텐디온 유발 자궁 비대를 ED50 1-3 μg/kg로 억제합니다. 성체 암컷 쥐에서 이 화합물(매일 0.3-1 mg/kg 경구, 14일)은 난소 주기성을 완전히 중단시키고 자궁 무게와 혈청 에스트라디올(E2) 농도를 난소 절제술 후와 유사한 정도로 감소시킵니다. [1] 이 화학 물질은 성체 암컷 쥐에서 에스트로겐 의존성 9,10-디메틸벤즈-a-안트라센 유발 유방 종양의 용량 의존적 퇴행을 유도합니다. 이에 대한 ED50은 10 - 30 µg/kg/일로 결정되었으며, 10 µg/일의 일일 용량에서 완전한 억제가 나타났습니다. [4] 이는 인간 aromatase 유전자(MCF-7Ca)로 형질 감염된 MCF-7 세포를 이식한 흉선 결핍 누드 마우스에서 종양 성장을 용량 의존적으로 억제하며, 20 mg/kg/일 경구 투여 시 완전한 억제가 나타납니다. [5]

• 인간 태반 aromatase 활성

  이 분석은 37 ℃에서 총 1 mL 부피로 수행됩니다. 별도의 언급이 없는 한, 배양 혼합물은 11 nM [4- ¹⁴C] 안드로스텐-3, 17-다이온 ([4- ¹⁴C]A), 24 mM NADPH (테트라나트륨염 Type III), 원하는 억제제의 적절한 농도, 그리고 120 μg의 마이크로솜 단백질을 포함합니다. (4- ¹⁴C)A는 0.05 M 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중 1.7% 에탄올 용액으로 첨가되며, 최종 에탄올 농도가 0.02% (v/v)를 초과하지 않도록 합니다. 반응은 효소 첨가로 시작되며 20분 후 7 부피의 에틸 아세테이트를 첨가하여 중단됩니다. 혼합물은 볼텍스 믹서에서 교반되고 600 g에서 5분간 원심분리됩니다. 수성상은 7 부피의 에틸 아세테이트로 재추출되며, 결합된 추출물은 Evapo-Mix를 사용하여 건조될 때까지 증발됩니다. 이 추출 시스템을 사용하여 첨가된 [4- ¹⁴C]의 방사능의 99% 이상이 회수됩니다. 얻어진 잔류물은 150 μL 아세톤에 용해되며, 100 μL 분취량은 에틸 아세테이트: 이소옥탄 (140:60, v/v; 시스템 A) 또는 톨루엔: 클로로포름: 메탄올 (70:140:20; 시스템 B)을 사용하여 실리카겔 60이 미리 코팅된 얇은 층 판에서 65분 동안 크로마토그래피됩니다. 판의 방사성 구역은 Berthold LB 2760 얇은 층 스캐너로 위치가 파악됩니다. 방사성 에스트라디올 (E2) 및 에스트론 (E1) 피크는 정품 표준과 비교하여 식별됩니다. 실리카겔의 해당 결합 밴드는 10 mL의 섬광액을 포함하는 바이알로 옮겨지고 6880 액체 섬광 시스템으로 계수됩니다.

• 세포주

  Human breast cancer cells MCF-7

• 농도

  ~100 nM

• 배양 시간

  1 days

• 방법

  Cells are seeded in duplicate at 5,000 to 10,000 cells per well in 24-well plates. The day after plating, different concentrations of Letrozole are added. At the end of incubation, cells are trypsinizated and placed in Isotone solution and counted immediately using a Coulter particle-counter.

• 동물 모델

  Human breast carcinoma xenografts MCF-7 with human aromatase gene (MCF-7Ca)

• 용량

  20 mg/kg/day

• 투여

  orally administered by gavage once every 2 days