Motesanib Diphosphate (AMG-706)

카탈로그 번호S1032 배치:S103201

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기술 자료

화학식

C22H23N5O.2H3PO4
분자량 569.44 CAS 번호 857876-30-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (175.61 mM)
Water 100 mg/mL (175.61 mM)
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Motesanib Diphosphate (AMG-706)는 VEGFR1/2/3의 강력한 ATP 경쟁적 억제제로, 각각 2 nM/3 nM/6 nM의 IC50을 가집니다. Kit (c-Kit)에 대해 유사한 활성을 보이며, PDGFR 및 Ret보다 VEGFR에 대해 약 10배 더 선택적입니다. 이 화합물은 3상에 있습니다.
표적
VEGFR1
(Cell-free assay)		 VEGFR2
(Cell-free assay)		 VEGFR2/Flk1
(Cell-free assay)		 VEGFR3
(Cell-free assay)		 Kit
(Cell-free assay)		 더 보기
2 nM 3 nM 6 nM 6 nM 8 nM
시험관 내(In vitro)

Motesanib Diphosphate (AMG-706)는 인체 VEGFR 계열에 대해 광범위한 활성을 가지며, EGFR, Src 및 p38 키나제에 대해 1000배 이상의 선택성을 보입니다. 10 nM의 IC50으로 VEGF 유도 HUVEC 세포 증식을 유의하게 억제하는 반면, 3,000 nM 이상의 IC50으로 bFGF 유도 증식에는 거의 영향을 미치지 않습니다. 이 화합물은 또한 각각 207 nM 및 37 nM의 IC50으로 PDGF 유도 증식 및 SCF 유도 c-kit 인산화를 강력하게 억제하지만, EGF 유도 EGFR 인산화 및 A431 세포의 세포 생존력에는 효과적이지 않습니다. 단독으로 HUVEC 세포 성장에 대한 항증식 활성이 거의 없음에도 불구하고, 분할 방사선에 대한 세포의 감수성을 유의하게 높입니다.

생체 내(In Vivo)

100 mg/kg의 Motesanib Diphosphate (AMG-706) 투여는 VEGF 유도 혈관 투과성을 시간 의존적으로 유의하게 억제합니다. 이 화합물을 하루 두 번 또는 하루 한 번 경구 투여하면 랫트 각막 모델을 사용하여 VEGF 유도 혈관신생을 용량 의존적으로 강력하게 억제하며, 각각 2.1 mg/kg 및 4.9 mg/kg의 ED50을 보입니다. 종양 세포의 신생혈관 형성을 선택적으로 표적화하여 확립된 A431 이종이식편의 용량 의존적 종양 퇴행을 유도합니다. 방사선과 병용 투여 시 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 이종이식 모델에서 유의미한 항종양 활성을 나타냅니다. 이 화합물로 치료하면 MCF-7, MDA-MB-231 또는 Cal-51 이종이식편의 종양 성장 및 혈관 밀도에서 유의미한 용량 의존적 감소도 유도합니다. 

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • 생체 외 키나제 분석

    균질 시간 분해 형광(HTRF) 분석을 사용하여 각 효소에 대한 최적 효소, ATP 및 기질(가스트린 펩타이드) 농도를 설정합니다. Motesanib Diphosphate (AMG-706)의 경우, 각 효소에 대해 Km의 2/3 농도의 ATP를 사용하여 10점 용량-반응 곡선을 테스트합니다. 대부분의 분석은 키나제 반응 버퍼 [20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 1.5 mM EGTA]와 혼합된 효소로 구성됩니다. 각 분석 전에 1 mM DTT, 0.2 mM NaVO4 및 20 μg/mL BSA의 최종 농도를 추가합니다. 모든 분석에서 HTRF 반응 직전에 5.75 mg/mL 스트렙타비딘-알로피코시아닌과 0.1125 nM Eu-PT66을 추가합니다. 플레이트는 실온에서 30분 동안 배양하고 Discovery 기기에서 판독합니다. IC50 값은 Levenberg-Marquardt 알고리즘을 사용하여 4-매개변수 로지스틱 방정식으로 계산됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    A431, MO7e, HUVEC and NHDF cells

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~25 μM

  • 배양 시간

    2 hours

  • 방법

    Cells are preincubated for 2 hours with different concentrations of Motesanib Diphosphate (AMG-706), and exposed with 50 ng/mL VEGF or 20 ng/mL bFGF for an additional 72 hours. After washing twice with DPBS, plates are frozen at -70 °C for 24 hours. Proliferation is assessed by the addition of CyQuant dye, and plates are read on a Victor 1420 workstation. IC50 data are calculated using the Levenberg-Marquardt algorithm into a four-parameter logistic equation.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    Female Sprague-Dawley rats with induced corneal angiogenesis, and female CD-1 nu/nu mice injected s.c. with A431 cells

  • 용량

    ~100 mg/kg

  • 투여

    Orally administered twice daily or once daily

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16951187/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20507929/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118038/

고객 제품 검증

Immunofluorescence staining of choroidal neovascularization (CNV) lesions 14 days after laser photocoagulation. Choroidal flat mounts were fluorescently labeled with F-actin-specific marker phalloidin (green channel), endothelial cell marker CD34 (red channel), and nuclear marker DAPI (blue channel). CNV lesions in topical vehicle-treated eye (A, C, E and G) and topical motesanib-treated eye (B, D, F and H). The scale bar represents 100 um.

데이터 출처 [ J Ocul Pharmacol Ther , 2014 , 10.1089/jop.2014.0023 ]

<p>(C, D, E)<sup>VEGF</sup>CM stimulated CXCR4 expression in CSC 24 h after <sup>VEGF</sup>CM treatment. CSC were untreated (Control, C), or treated with <sup>VEGF</sup>MSC-conditioned medium (<sup>VEGF</sup>CM, D) or <sup>VEGF</sup>CM and VEGFR1 inhibitor AMG(E) followed by flow cytometry. AMG inhibited the expression of <sup>VEGF</sup>CM-induced CXCR4. (F) Quantitative analysis of CXCR4 expression by flow cytometry. CSC were treated with <sup>Ctrl</sup>CM or <sup>VEGF</sup>CM with or without VEGFR specific inhibitors for VEGFR1 (AMG), VEGFR2 (VEGFR2-I), and VEGFR3 (MAZ).*P , 0.05 vs. control, AMG, VEGFR2-I. and MAZ; #P , 0.05 vs. AMG and MAZ (n = 5). (G) <sup>Ctrl</sup>CM promoted CSC migration. *P , 0.05 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; OP , 0.01 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; &P , 0.05 vs. <sup>Ctrl</sup>CM+AMG and <sup>Ctrl</sup>CM+MAZ (n ?15); @P , 0.01 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; PP , 0.01 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; $P , 0.05 vs. <sup>Ctrl</sup>CM+AMG and <sup>Ctrl</sup>CM+MAZ. Note: <sup>Ctrl</sup>CM= <sup>Ctrl</sup>MSC< mesenchymal stem cells>-conditioned medium</p>

데이터 출처 [ Cardiovasc Res , 2011 , 91, 402-11 ]

<p> </p><div>(F ) Quantitative analysis of CXCR4 expression by flow cytometry. CSC were treated with <sup>Ctrl</sup>CM or <sup>VEGF</sup>CM with or without VEGFR specific inhibitors for VEGFR1 (AMG), VEGFR2 (VEGFR2-I), and VEGFR3 (MAZ). *P<0.05 vs. control, AMG, VEGFR2-I. and MAZ; #P<0.05 vs. AMG and MAZ ( n=5). ( G ) <sup>VEGF</sup>CM promoted CSC migration. *P<0.05 vs. CtrlCM; ▲P<0.01 vs. CtrlCM; &P<0.05 vs. <sup>Ctrl</sup>CM+ AMG and <sup>Ctrl</sup>CM+ MAZ ( n=15); @P <0.01 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; P <0.01 vs. <sup>Ctrl</sup>CM; $P <0.05 vs. <sup>VEGF</sup>CM+ AMG and <sup>VEGF</sup>CM+ MAZ. </div>

데이터 출처 [ Cardiovasc Res , 2011 , 91, 402-11 ]

Sellecks Motesanib Diphosphate (AMG-706) 인용됨 12 출판물

Anosmin-1-Like Effect of UMODL1/Olfactorin on the Chemomigration of Mouse GnRH Neurons and Zebrafish Olfactory Axons Development [ Front Cell Dev Biol, 2022, 10:836179] PubMed: 35223856
Preclinical Evaluation of Ixabepilone in Combination with VEGF Receptor and PARP Inhibitors in Taxane-Sensitive and Taxane-Resistant MDA-MB-231 Breast Cancer Cells [ J Pharm Sci, 2022, 111(8):2180-2190] PubMed: 35700798
Extension of the Mechanistic Tissue Distribution Model of Rodgers and Rowland by Systematic Incorporation of Lysosomal Trapping: Impact on Unbound Partition Coefficient and Volume of Distribution Predictions in the Rat [ Drug Metab Dispos, 2021, 49(1):53-61] PubMed: 33148688
Cardiac Reprogramming Factors Synergistically Activate Genome-wide Cardiogenic Stage-Specific Enhancers [ Cell Stem Cell, 2019, 25(1):69-86] PubMed: 31080136
Targeting the Kaposi Sarcoma Herpesvirus ORF 21 tyrosine kinase and viral lytic reactivation by tyrosine kinase inhibitors approved for clinical use. [ J Virol, 2019, 10.1128/JVI.01791-19] PubMed: 31826996
[ Cancer Res, 2016, ] PubMed: 27488524
Dual inhibition of EGFR and MET induces synthetic lethality in triple-negative breast cancer cells through downregulation of ribosomal protein S6 [ Int J Oncol, 2015, 47(1):122-32] PubMed: 25955731
VEGF/SDF-1 promotes cardiac stem cell mobilization and myocardial repair in the infarcted heart. [Tang JM, et al. Int J Cardiol, 2015, 183C:221-231] PubMed: 25679991
Antiangiogenic Effects of Topically Administered Multiple Kinase Inhibitor, Motesanib (AMG 706), on Experimental Choroidal Neovascularization in Mice [Rho CR, et al. J Ocul Pharmacol Ther, 2015, 31(1):25-31]
Bioluminescent cell-based NAD(P)/NAD(P)H assays for rapid dinucleotide measurement and inhibitor screening [ Assay Drug Dev Technol, 2014, 12(9-10):514-26] PubMed: 25506801

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