PF-04217903

카탈로그 번호S1094 배치:S109402

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기술 자료

화학식

C19H16N8O
분자량 372.38 CAS 번호 956905-27-4
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 5 mg/mL (13.42 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 PF-04217903은 A549 세포주에서 IC50이 4.8 nM인 ATP 경쟁적 c-Met 선택적 억제제이며, 종양유발성 돌연변이에 취약합니다(Y1230C 돌연변이에는 활성 없음). 1상.
표적
c-Met
(A549 cells)
4.8 nM
시험관 내(In vitro) 스타우로스포린 또는 PF-02341066보다 더 선택적이며, PF-04217903은 208개의 키나제 패널에 걸쳐 c-Met에 대해 1000배 이상의 선택성을 보입니다. 그러나 PF-02341066보다 효능을 약화시키는 c-Met의 종양유발성 돌연변이에 더 취약합니다. WT c-Met 외에도 이 화합물은 c-Met-H1094R, c-Met-R988C 및 c-Met-T1010I의 활성을 각각 3.1 nM, 6.4 nM 및 6.7 nM의 IC50으로 억제하는 유사한 효능을 보이지만, c-Met-Y1230C에 대해서는 10 μM 이상의 IC50으로 억제 활성이 없습니다. 이 화학물질은 수니티닙과 병용 시 내피세포를 유의하게 억제하지만, B16F1, Tib6, EL4 및 LLC 종양 세포는 억제하지 않습니다 LXFA 526L 및 LXFA 1647L의 클론성 성장을 각각 16 nM 및 13 nM의 IC50 값으로 유의하게 억제하며, 세툭시맙과 병용 시 추가적인 효과를 나타냅니다. 이 화합물은 다양한 종양 세포의 세포 성장, 운동성, 침윤 및 형태와 같은 c-Met-구동 과정을 강력하게 억제합니다. 이 화합물로 치료(2 μM)하면 GTL-16 세포의 세포 사멸이 증가하며, 이는 인산화된 4E-BP1, ERK/MAPK 관련 단백질 및 PI3K/AKT 경로의 하향 조절과 관련이 있습니다.
생체 내(In Vivo) 수니티닙 민감성 B16F1 및 Tib6 종양 모델에서 종양 성장을 억제할 수 없었음에도 불구하고, PF-04217903과 수니티닙의 조합은 수니티닙 또는 이 화합물 단독에 비해 수니티닙 내성 EL4 및 LLC 종양 모델에서 혈관 확장을 유의하게 차단함으로써 종양 성장을 유의하게 억제했으며, 이는 수니티닙 내성 종양에서 HGF/c-Met 축의 기능적 역할을 나타냅니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 세포성 c-Met 인산화 ELISA

    내인성 인간 WT c-Met을 가진 A549 세포를 성장 배지에 96웰 플레이트에 시드하고 밤새 배양합니다. 실험 2일차에 성장 배지를 무혈청 배지(0.04% BSA 포함)로 교체합니다. 이 화합물의 계단식 희석액을 각 웰에 첨가하고, 세포를 37 °C에서 1시간 동안 배양합니다. 그런 다음 40 ng/mL HGF를 세포에 20분 동안 첨가합니다. 세포를 1 mM Na3VO4가 보충된 HBSS로 한 번 세척하고, 용해 완충액을 사용하여 세포에서 단백질 용해물을 생성합니다. c-Met의 인산화는 c-Met에 특이적인 포획 항체와 인산화된 티로신 잔기에 특이적인 검출 항체를 활용하는 ELISA 방법으로 평가됩니다. 항체 코팅 플레이트는 4 °C에서 밤새 단백질 용해물 존재하에 배양하고 PBS에 1% Tween 20으로 7번 세척합니다. HRP-PY20 (고추냉이 과산화효소-접합 항-인산화티로신)을 차단 완충액에 1:500으로 희석하여 각 플레이트에 30분 동안 첨가합니다. 플레이트를 다시 세척한 다음, TMB 과산화효소 기질을 첨가하여 HRP 의존성 비색 반응을 시작하고 반응은 0.09 N H2SO4 첨가로 중단됩니다. ELISA 종점은 분광광도계를 사용하여 450 nm에서 측정된 흡광도입니다. IC50 값은 Microsoft Excel 기반의 4개 매개변수 분석 방법을 활용하여 농도-반응 곡선 피팅으로 계산됩니다.
세포 분석:[2]
  • 세포주

    B16F1, Tib6, EL4, and LLC, HUVECs and C166 cells

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~2 μM

  • 배양 시간

    4 days

  • 방법

    Cells are treated with different concentrations of PF-04217903 for 4 days. Cell proliferation is assessed by counting content of each well using a Coulter counter machine.
동물 연구:[2]
  • 동물 모델

    Immunodeficient nude mice (nu/nu) subcutaneously implanted with tumor cell lines B16F1, EL4, LLC, or Tib6

  • 용량

    45 mg/kg

  • 투여

    Orally

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19459657/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952508/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273060/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936566/

고객 제품 검증

Clonogenicity of LXFA 526L and LXFA 1647L with titration of the MET inhibitor PF-04217903 and combination of PF-04217903 at 0.1 uM with 0.66 uM cetuximab.

데이터 출처 [ Eur J Cancer , 2011 , 47(8), 1231-43 ]

<p>Western blot analysis of c-Met, MAPK and Akt. 0-100nM PF04217903 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) p-MET, p-eIF4E, and p-ERK1/2 levels in S462 cells 24 hours after treatment with 1 μM PF04217903 and 750 nM PD901. (B) Change in cell number after treatment with 1 μM PF04217903 (PF903) and/or 750 nM PD901. Graph represents the average log2 of fold change in cell number 72 hours after treatment relative to time 0 (mean ± SD, n = 3).

데이터 출처 [ , , J Clin Invest, 2016, 126(6):2181-90 ]

MET signaling inhibition attenuated the invasion and metastasis-promoting effects induced by VEGF inhibition in hepa1-6 orthotopic models. Inhibitory effects of VEGF antibody, PF-04217903 alone, and their combination on HCC growth and intrahepatic metastasis in the hepa1-6 orthotopic models. Tumor volumes and numbers of tumor foci in the orthotopic implantation models were measured and quantified.

데이터 출처 [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93 ]

Sellecks PF-04217903 인용됨 24 출판물

Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Liver X Receptor Agonism Sensitizes a Subset of Hepatocellular Carcinoma to Sorafenib by Dual-Inhibiting MET and EGFR. [ Neoplasia, 2019, 22(1):1-9] PubMed: 31751859
Off-target based drug repurposing opportunities for tivantinib in acute myeloid leukemia [ Sci Rep, 2019, 9(1):606] PubMed: 30679640
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. [ J Clin Invest, 2018, 128(9):4086-4097] PubMed: 29990309
The dual blockade of MET and VEGFR2 signaling demonstrates pronounced inhibition on tumor growth and metastasis of hepatocellular carcinoma [Zhang Y, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93] PubMed: 29712569
MET-targeting antibody (emibetuzumab) and kinase inhibitor (merestinib) as single agent or in combination in a cancer model bearing MET exon 14 skipping. [ Invest New Drugs, 2018, 36(4):536-544] PubMed: 29188469
Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. [ Immunity, 2017, 47(4):789-802] PubMed: 29045907
Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. [ Cancer Discov, 2017, 7(7):750-765] PubMed: 28274958
Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression ofNF1-mutant cancers [ J Clin Invest., 2016, 126(6):2181-2190] PubMed: None

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