Danusertib (PHA-739358)

카탈로그 번호S1107 배치:S110704

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기술 자료

화학식

C26H30N6O3
분자량 474.55 CAS 번호 827318-97-8
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Danusertib (PHA-739358)은 세포 비의존성 분석에서 Aurora A/B/C에 대한 Aurora kinase 억제제로, IC50는 13 nM/79 nM/61 nM이며, Abl, TrkA, c-RET 및 FGFR1에 대해 중간 정도의 효능을 보이고, Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2 등에는 효능이 낮습니다. 이는 apoptosis, 세포 주기 정지 및 autophagy를 유도합니다. 이 화합물은 2상에 있습니다.
표적
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 더 보기
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
시험관 내(In vitro) Danusertib (PHA-739358)은 FGFR1, Abl, Ret 및 Trka와 같은 다른 키나아제의 활성을 각각 47 nM, 25 nM, 31 nM 및 31 nM의 IC50로 억제합니다. 세포 분석에서, 이 화합물로 야생형 및 p53 결핍 MEF를 처리한 후, 야생형 세포는 최대 48시간 동안 유지되는 유사분열 (4N) 정지를 겪습니다. 반면에 p53 결핍 세포는 4N DNA 단계에서 정지하지 않고, 추가적인 DNA 합성 라운드를 계속하여 >8N이 됩니다. 이 화합물로 처리하면 p53 단백질 수준이 증가하고, p53에 의해 전사적으로 조절되는 것으로 알려진 p21 단백질도 함께 증가합니다. Danusertib 농도 증가에 따라 BCR-ABL-양성(K562, BV173) 및 BCR-ABL-음성(HL60) 세포에서 48시간 후 세포 성장의 용량 의존적 감소가 나타납니다.
생체 내(In Vivo) HL-60 이종이식 쥐에 S1107 25 mg/kg을 투여하면 종양 성장이 75% 억제되고 한 동물에서는 완전 관해가 나타납니다. S1107은 종양 성장 억제와 함께 바이오마커 조절을 유도합니다. 이는 Aurora kinase 억제의 예상되는 작용 메커니즘과 일치합니다. S1107은 K562 세포의 증식을 유의하게 억제하고 10일 치료 기간 동안 종양 성장을 사실상 억제했습니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 생화학적 키나아제 분석

    ATP 및 특정 기질에 대한 Km 값은 초기에 결정되며, 각 분석은 최적화된 ATP (2Km) 및 기질 (5Km) 농도에서 수행됩니다. 이 설정은 적용된 키나아제 선택성 스크리닝 패널 전반에 걸쳐 Danusertib의 IC50 값을 직접 비교하여 선택성 프로파일을 평가할 수 있도록 했습니다.
세포 분석:[3]
  • 세포주

    CD34+ cells

  • 농도

    5 μM

  • 배양 시간

    5 days

  • 방법

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
동물 연구:[3]
  • 동물 모델

    Female SCID mice

  • 용량

    15 mg/kg

  • 투여

    Intraperitoneally

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

고객 제품 검증

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

데이터 출처 [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

데이터 출처 [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Danusertib (PHA-739358) 인용됨 49 출판물

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

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