Pracinostat (SB939)

Pracinostat (SB939)는 Zn-결합 비-HDAC 효소, 수용체 및 이온 채널보다 HDAC에 대해 100배 더 높은 선택성을 가지고 있습니다. 이 화합물은 IC50 값이 43 nM에서 140 nM 범위인 HDAC 클래스 I 동종효소인 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8의 강력한 억제제입니다. IC50 값이 40 nM에서 137 nM 범위인 HDAC 클래스 II 동종효소인 HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 및 HDAC10을 HDAC6을 제외하고 유의하게 억제하며, HDAC6은 1008 nM의 IC50을 보입니다. IC50이 93 nM인 HDAC 클래스 IV 효소의 HDAC11을 현저하게 억제하지만, 클래스 III HDAC의 SIRT 1에 대해서는 억제 활성을 보이지 않습니다. 이 화학 물질은 다양한 종양 세포주, 특히 백혈병 세포 및 피부 T세포 림프종 세포에 대해 IC50 값이 50 nM (H9 세포)에서 170 nM (HEL92.1.7 세포) 범위인 유의한 항증식 활성을 보입니다. [1]

이 화합물 (25 mg/kg에서 100 mg/kg)을 투여하면 인간 대장암 (HCT-116) 이종 이식 마우스 모델에서 용량 의존적인 항종양 효능을 보입니다. 이는 SAHA보다 약 두 배 더 효과적입니다. 이 화학 물질은 최대 내약 용량에서 SAHA가 48%의 종양 성장 억제를 보이는 반면 94%의 종양 성장 억제를 유발합니다. 초기 단계 대장암의 APC^min 유전 마우스 모델에서 이 제제를 50 mg/kg 또는 75 mg/kg 용량으로 경구 투여하면 종양 수가 현저히 감소하고 누적 대변 잠혈 점수가 감소하며 헤마토크리트 값이 더 효과적으로 증가합니다. [1]

• HDAC 효소 분석

  SIRT1을 제외한 모든 재조합 HDAC 효소는 S*BIO에서 클로닝 및 발현됩니다. HDAC 동종효소 2.5 또는 5 μL, 분석 완충액 (25 mM Tris-HCl, pH 7.5; 137 mM NaCl; 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl₂ 및 1 mg/mL BSA), 이 화합물의 다양한 농도, 그리고 총 반응 부피 33 μL의 형광 탈아세틸화효소 기질 Flour de LysTM을 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 배양합니다. Flour de LysTM 개발자 16 μL를 첨가하고 추가로 10분 동안 배양합니다. 방출된 빛은 마이크로플레이트 리더에서 460 nm에서 측정됩니다. IC50 값은 XLfit 소프트웨어를 사용하여 생성됩니다.

• 세포주

  HCT116, A2780, ACHN, MCF7, HL-60, et al.

• 농도

  Dissolved in DMSO (stock concentration, 10 mM), final concentrations 1.5 nM to 100 μM

• 배양 시간

  96 hours

• 방법

  Cells are seeded in 96-well plates in the log growth phase at a predetermined optimal density, and rested for 24 hours (adherent cells) or 2 hours (suspension cells), respectively. They are exposed to different concentrations of this compound for 96 hours. Cell proliferation assays are done using either the CyQUANT cell proliferation assay kit for adherent cells or the CellTiter96 Aqueous One solution cell proliferation kit for suspension cells.

• 동물 모델

  BALB/c nude mice bearing HCT-116 human colon cancer xenografts, Male and APC^min mice

• 용량

  25, 50, 75, or 100 mg/kg

• 투여

  Oral gavage once daily