Semagacestat (LY450139)

카탈로그 번호S1594 배치:S159401

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기술 자료

화학식

C19H27N3O4
분자량 361.44 CAS 번호 425386-60-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 72 mg/mL (199.2 mM)
Ethanol 43 mg/mL (118.96 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Semagacestat (LY450139)는 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38에 대한 γ-secretase 차단제로 IC50이 각각 10.9 nM, 12.1 nM 및 12.0 nM입니다. 또한 H4 인간 교모세포에서 Notch 신호 전달을 IC50 14.1 nM로 억제합니다. 이 화합물은 3상 임상 시험에 도달했습니다.
표적
Aβ42
(H4 human glioma cells)		 Aβ38
(H4 human glioma cells)		 Aβ40
(H4 human glioma cells)		 Notch
(H4 human glioma cells)
10.9 nM 12.0 nM 12.1 nM 14.1 nM
시험관 내(In vitro) Semagacestat (LY450139)는 인간 야생형 APP를 안정적으로 과발현하는 H4 인간 교모세포에서 배양 배지로의 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38 분비를 각각 10.9 nM, 12.1 nM 및 12.0 nM의 IC50으로 감소시키며, 세포 생존력에는 영향을 미치지 않습니다. 또한 세포 용해물에서 β-CTF를 16.0 nM의 ECmax로 증가시키며, 이 증가는 고농도에서 예상치 못하게 약화될 수 있습니다. 이 화합물은 Notch 신호 전달을 14.1 nM의 IC50으로 억제하며, Notch IC50/Aβ42 IC50이 1.3에 불과하여 최소한의 Notch-sparing 선택성을 보여줍니다. 내인성 쥐 APP를 발현하는 쥐 CTX에서 배지로 분비되는 Aβ40이 111 nM의 IC50으로 농도 의존적으로 감소하지만, CTX에서 쥐 Aβ42 형성은 야생형 쥐의 뉴런 데이터에 따라 Aβ40보다 약 12배 적습니다.
생체 내(In Vivo) 5.5개월령 APP-형질전환 Tg2576 마우스에 Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg)를 경구 투여하면 Y-미로 과제를 이용한 공간 작업 기억의 기억 결함을 유의하게 개선하며, 이는 8일간의 아급성 투여 후 사라집니다. 10 mg/kg (22-23% 감소) 및 30 mg/kg (36-41% 감소)에서 해마의 Aβ42 및 Aβ40 수준을 감소시키고, 0.3-10 mg/kg에서 용량 의존적으로 β-CTF를 증가시키며, 뇌에서 Notch, N-cadherins 또는 EphA4와 같은 다른 γ-secretase 기질의 처리에는 영향을 미치지 않지만, 야생형 마우스 및 3개월령 Tg2576 마우스에서 정상적인 인지 기능을 손상시키고 Y-미로 테스트에서 인지 결함을 회복하지 못합니다.
특징 임상에 도달한 가장 잘 특성화된 γ-secretase 억제제.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 세포 APP 처리 분석 및 Notch 신호 전달 분석

    인간 야생형 APP695를 안정적으로 과발현하는 H4 인간 교모세포를 Semagacestat (LY450139)로 다양한 농도로 24시간 동안 처리합니다. 배지 내 Aβ42, Aβ40 및 Aβ38 수준은 별도의 ELISA 키트를 사용하여 측정됩니다. 인간 Notch1 코딩 영역(NM_017617)의 1-60 및 5193-6657 염기를 코딩하는 Notch의 구성적으로 활성 형태(NotchΔE)의 발현 벡터는 마우스에서 인간으로의 서열 변형과 함께 pcDNA3.1 벡터에 구축됩니다. Notch 신호 전달 활성은 Cignal RBP-Jk Reporter Assay 키트를 사용하여 평가됩니다. RBP-Jk 단백질 [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]은 γ-secretase에 의해 생성된 Notch 세포내 도메인으로 활성화되는 전사 인자입니다. H4 세포는 Lipofectamine 2000을 사용하여 인간 NotchΔE 발현 벡터와 RBP-Jk 반응성 루시페라제 구조로 일시적으로 형질감염된 후 이 화합물의 다양한 농도에 16시간 동안 노출됩니다. Notch 신호 전달은 Dual-Glo Luciferase Assay System을 사용하여 세포 용해물에서 루시페라제 활성을 기반으로 측정됩니다.
세포 분석:[2]
  • 세포주

    Murine cortical neurons and cerebellar granule cells

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • 배양 시간

    24 hours

  • 방법

    Cells are incubated with Semagacestat (LY450139) for 24 hours. For detection of cell viability, the percentage of viable cells is quantified by their capacity to reduce 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) following incubation with 0.5 mg/mL MTT for 60 minutes. For the detection of sAPP species, cells are lysed and analysed by western blotting.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    Female Tg2576 mice expressing human APP695 with the Swedish mutation (K670N/M671L)

  • 용량

    ~30 mg/kg

  • 투여

    Orally administered once daily

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

고객 제품 검증

<p>HEK/APPswe cells were either left non-treated (-) or exposed to the γ-secretase inhibitor (GSI) semagacestat (+) for 19 h prior to cell harvesting and membrane preparation (Substrate accumulation). Exposure of cells with GSI prior to membrane preparation results in higher Aβ1-42 and Aβx-42 signals as compared to membranes derived from non-GSI treated cells. Direct addition of semagacestat to the membranes in the novo Aβ production assay inhibited Aβ production (Semagacestat (1 µM)). The amount of Aβx-42 is higher than Aβ1-42 suggesting that C83 is the major substrate for the Aβ42 signal detected.</p>

데이터 출처 [ J Biol Chem , 2014 , 289(3), 1540-50 ]

<p>None of the AZ GSMs (square, triangle, and ×) or E2012 (O) affect Notch processing, whereas the GSIs L685458, DBZ, MRK-560, and Semagacestat do, as measured by quantifying the amount of nuclearly trans- located NICD in HEK293 cells stably transfected with △ENotch using immunocytochemistry. % NICD translocation is set relative to 0.5% DMSO (100%) and 0.5 μM L685458(0%)controls(mean±S.E., n＝2).</p>

데이터 출처 [ J Biol Chem , 2012 , 287(15), 11810-9 ]

Cultures were assessed in A for TRAP by enzyme histochemistry 5-8 days following exposure to Rankl. Values are means ± S.D.; n = 6 for all data sets except for Notch2Q2319X DMSO at day 5 where n = 5; the right upper panel shows representative culture fields of TRAP-stained multinucleated cells 8 days after the addition of Rankl.

데이터 출처 [ , , J Biol Chem, 2016, 291(4):1538-51. ]

Sellecks Semagacestat (LY450139) 인용됨 23 출판물

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Impaired ciliogenesis in small airway epithelial cells involves in the development of idiopathic pulmonary fibrosis [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2025, 1871(8):167992] PubMed: 40712987
Simultaneous Inhibition of Ceramide Hydrolysis and Glycosylation Synergizes to Corrupt Mitochondrial Respiration and Signal Caspase Driven Cell Death in Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia [ Cancers (Basel), 2023, 15(6)1883] PubMed: 36980769
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
LY450139 Inhibited Ti-Particle-Induced Bone Dissolution via Suppressing Notch and NF-κB Signaling Pathways [ Calcif Tissue Int, 2022, 111(2):211-223] PubMed: 35588014
TrkA-mediated endocytosis of p75-CTF prevents cholinergic neuron death upon γ-secretase inhibition [ Life Sci Alliance, 2021, 4(4)e202000844] PubMed: 33536237
Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. [ Cancer Cell, 2020, 13;37(1):104-122e12] PubMed: 31935369
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
In Vitro Evaluation of Clinical Candidates of γ-Secretase Inhibitors: Effects on Notch Inhibition and Promoting Beige Adipogenesis and Mitochondrial Biogenesis [ Pharm Res, 2020, 37(10):185] PubMed: 32888109

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