Tozasertib (VX-680)

카탈로그 번호S1048 배치:S104804

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기술 자료

화학식

C23H28N8OS
분자량 464.59 CAS 번호 639089-54-6
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 93 mg/mL (200.17 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Tozasertib (VX-680)은 팬-Aurora 억제제로, 주로 Aurora A에 대해 무세포 분석에서 Kiapp 0.6 nM를 가지며, Aurora B/Aurora C에 대해서는 덜 강력하고 55개의 다른 키나제보다 Aurora A에 대해 100배 더 선택적입니다. 유일한 예외는 Fms-related tyrosine kinase-3 (FLT-3) 및 BCR-ABL tyrosine kinase이며, 이 화합물에 의해 둘 다 Ki 30 nM로 억제됩니다. apoptosis 및 autophagy를 유도하며, 2상에 있습니다.
표적
Aurora A
(Cell-free assay)		 Aurora C
(Cell-free assay)		 Aurora B
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Bcr-Abl
(Cell-free assay)
0.6 nM(Ki app) 4.6 nM(Ki app) 18 nM(Ki app) 30 nM(Ki) 30 nM(Ki)
시험관 내(In vitro) Tozasertib (VX-680)은 다중 키나제 프로파일에도 불구하고 약 300 nM의 IC50으로 유사한 세포독성을 유도하고 ABL 또는 FLT-3 (변이 및 야생형) 키나제로 형질감염된 BaF3 세포에서 G2/M 정지, 내재복제 및 apoptosis와 같은 AUR B 유사 억제 표현형을 나타냅니다. 이 화합물은 시간 의존적으로 CAL-62 증식을 억제합니다. 14일 동안의 치료는 8305C에서 약 70%, CAL-62, 8505C 및 BHT-101에서 90% 정도 콜로니 수와 크기를 유의하게 감소시킵니다. 다양한 ATC 세포를 이 화합물로 처리하면 25~150 nM 사이의 IC50으로 증식을 억제합니다. 이는 다양한 세포주가 연한 아가에서 콜로니를 형성하는 능력을 유의하게 손상시킵니다. caspase-3 활성 분석은 VX-680이 다양한 세포주에서 apoptosis를 유도한다는 것을 나타냅니다. 12시간 동안 화합물에 노출된 CAL-62 세포는 ≥4N DNA 함량을 가진 세포의 축적을 보였습니다. 타임랩스 분석은 처리된 CAL-62 세포가 분열하지 않고 중기에서 벗어나는 것을 보여줍니다. 또한, 이 치료 후 히스톤 H3 인산화는 폐지됩니다. 환자 유래 샘플에서 T315I 변이를 가진 BCR-Abl에 대해 유의미한 억제 활성을 가집니다.
생체 내(In Vivo) Tozasertib (VX-680)은 인간 AML (HL-60) 이종이식 모델에서 종양 크기의 현저한 감소를 유발합니다. 누드 마우스에 75 mg/kg로 13일 동안 하루 두 번 복강내 주사(b.i.d. i.p.)로 처리했을 때, 평균 종양 부피가 98% 감소했습니다. 종양 성장 감소는 용량 의존적이며 12.5 mg/kg b.i.d. 용량에서 유의미합니다. 이 화합물은 잘 내약되며, 가장 높은 용량에서만 체중이 약간 감소하는 것이 관찰되었습니다. 또한 췌장 및 결장 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 유발합니다. Tozasertib은 확립된 HCT116 종양을 가진 누드 쥐에 정맥 주사(i.v.)했을 때도 강력한 항종양 활성을 보입니다. 더 높은 용량(2 mg/kg/h)은 평균 종양 부피가 56% 감소하여 효능을 향상시킵니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[3]
  • 키나제 억제 분석

    ATP 소비는 피루브산 키나제/젖산 탈수소효소 효소 쌍을 통해 NADH 산화와 결합되며, 이는 340 nm에서의 흡광도 감소를 통해 모니터링할 수 있습니다. 반응물은 100 mM Tris (pH 8), 10 mM MgCl2, 2.2 mM ATP, 1 mM 포스포에놀피루브산, 0.6 mg/mL NADH, 75 units/mL 피루브산 키나제, 105 units/mL 젖산 탈수소효소, 그리고 0.5 mM 기질 펩타이드 (서열: EAIYAAPFAKKK)를 포함합니다. 반응 (75 μL)은 충분한 키나제를 첨가하여 반응물 농도를 30 nM 키나제 농도로 만들고, 흡광도 감소는 30°C에서 30분 동안 미세역가 플레이트 분광광도계에서 모니터링됩니다. 억제 상수는 100% DMSO 또는 DMSO 단독으로 Tozasertib (VX-680) 3.75 μL를 첨가하여 얻어집니다. Ki 값은 K i = IC50 / (1 + [S]/Kd)와 같이 계산되며, 여기서 [S] = [ATP] = 2.2 mM이고 Kd (ATP의 Abl에 대한) = 70 μM입니다. 이 값들은 야생형 및 H396P Abl 키나제 도메인에 대한 Kd (ATP)가 70 μM이라고 가정하여 계산됩니다.
세포 분석:

[2]
  • 세포주

    CAL-62 cells

  • 농도

    5-500 nM

  • 배양 시간

    4 days

  • 방법

    The CAL-62 cells are cultured in the absence (dimethyl sulfoxide, DMSO) or the presence of 500  nM Tozasertib (VX-680) for different periods of time (1-5 days). The dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are evaluated by treating the different ATC cells for 4 days with different concentrations of the Aurora inhibitor (5–500  nM). The cells are pulse labeled with 30  mM BrdU for 2  hours before the end of the incubation time. The BrdU incorporation is analyzed by means of a colorimetric immunoassay using the cell proliferation ELISA kit. The results from VX-680-treated cells are compared with those observed in control cells and expressed as a fold of variation versus control.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    Female athymic NCr-nu mice bearing HL-60 leukemia cells

  • 용량

    50 mg/kg, 75 mg/kg

  • 투여

    Administered via i.p.

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14981513/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18430894/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16424036/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17240048/

고객 제품 검증

<p>Senescence induction upon PKCι depletion combined with aurora kinase inhibition. ( a) MCF7 cells were transfected as above to deplete PKCι . Two days after transfection, cells were treated for the indicated time period with 400 n M VX-680. Medium with VX-680 was then removed and fresh medium was added. Cells were stained for SA-b -gal activity 5 days after the start of transfection.* indicates a P value <0.05. ( b) MCF7 cells were treated as above. Five days after transfection, cells were fixed and assessed for the presence of gH2AX foci by immunofluorescence microscopy. (c, d) MCF7 cells were treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) control or 400 n M VX-680 for the indicated time periods. Total cell lysates were then analyzed by western blotting for levels of p21 and GAPDH (as loading control). A representative blot is shown in panel c. Quantitation of changes in p21 levels (normalized to vehicle-treated controls) is shown in panel d. The data shown are the means ±s.e. of three independent experiments.</p>

데이터 출처 [ Oncogene , 2012 , 31, 3584-96 ]

<p>Senescence induction upon PKCι depletion combined with aurora kinase inhibition in glioblastoma cells. (a, b) U87MG cells were transfected as above to deplete PKCι. Two days after transfection, cells were treated for 72 ( a)or24h (b) with 400 nM VX-680. Medium with VX-680 was then removed and fresh medium was added. Cells were stained for SA-b-gal activity 5 days after the start of transfection. * indicates a P value <0.05. (c) U87MG cells were treated as described in panel a above. Five days after transfection, cells were fixed and assessed for the presence of gH2AX foci by immunofluorescence microscopy. (d) U87MG cells were treated with the dimethyl sulfoxide (DMSO) control or 400 n M VX-680 for the indicated time periods. Total cell lysates were then analyzed by western blotting for levels of p21. The bar graph shows quantitation of p21 levels (normalized to vehicle-treated controls) from three independent experiments. A representative blot is also shown, with lanes aligned to correspond to the labels on the graph.</p>

데이터 출처 [ Oncogene , 2012 , 31, 3584-96 ]

<p>MTT assay reveals a dose-dependent decrease in cell viability in mouse derived brainstem glioma cells treated with VX-680 ( P < 0.001) after 72 h of treatment. The error bars represent the standard deviation. Propidium iodide based cell sorting of mouse derived brainstem glioma cells after 72 h treatment with 5 μM reversine or 100 nM VX-680 respectively reveals increased cell populations with 4N and 8N DNA content as compared to vehicle control.</p>

데이터 출처 [ Brain Pathol , 2012 , 23, 244-53 ]

<p>Treatment of mouse derived brainstem glioma cells for 72 h with 5 μM reversine or 100 nM VX-680 increases cell size compared with vehicle-treated control and leads to irregular-shaped nuclei and micronuclei (F–H). Images F–H represent immunofluorescent staining for GFAP (green) with DAPI counter-stain (blue) and were taken at 400 ×magnification.</p>

데이터 출처 [ Brain Pathol , 2012 , 23, 244-53 ]

Sellecks Tozasertib (VX-680) 인용됨 139 출판물

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Overcoming MET-targeted drug resistance in MET-amplified lung cancer by aurora kinase B inhibition [ Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2025, 1872(7):120001] PubMed: 40499687
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation [ Cell Rep, 2024, 43(9):114739] PubMed: 39276350
The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Tozasertib activates anti-tumor immunity through decreasing regulatory T cells in melanoma [ Neoplasia, 2024, 48:100966] PubMed: 38237304
Machine learning based androgen receptor regulatory gene-related random forest survival model for precise treatment decision in prostate cancer [ Heliyon, 2024, 10(17):e37256] PubMed: 39296076
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
Molecular landscape and functional characterization of centrosome amplification in ovarian cancer [ Nat Commun, 2023, 14(1):6505] PubMed: 37845213
Mitotic Dysregulation at Tumor Initiation Creates a Therapeutic Vulnerability to Combination Anti-Mitotic and Pro-Apoptotic Agents for MYCN-Driven Neuroblastoma [ Int J Mol Sci, 2023, 10.3390/ijms242115571] PubMed: 37958555

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