XL147 analogue

카탈로그 번호S1118 배치:S111802

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기술 자료

화학식

C₂₁H₁₆N₆O₂S₂

분자량

448.52

CAS 번호

956958-53-5

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

89 mg/mL (198.43 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

XL147 analogue (SAR245408)는 무세포 분석에서 PI3Kα/δ/γ에 대해 IC50 39 nM/36 nM/23 nM을 나타내는 선택적이고 가역적인 Class I PI3K 억제제이며, PI3Kβ에는 덜 강력합니다. 이 화합물은 apoptosis를 유도합니다. 1/2상.

표적

PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kδ (Cell-free assay)	PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)
23 nM	36 nM	39 nM	383 nM

시험관 내(In vitro)

XL147 analogue는 ATP 경쟁 방식으로 Class I PI3K 동형 효소를 억제합니다. HER2를 과발현하는 인간 유방암 세포주 패널에서 이 화합물로 처리하면 AKT 및 S6 인산화가 억제될 뿐만 아니라 HER3 및 기타 RTK의 발현 및 인산화를 유도합니다. HER2⁺ 세포에서 HER3의 인산화는 HER2 티로신 키나아제에 의해 유지되어 인산화된 AKT (pAKT)의 부분적인 회복을 유도하여 이 화학 물질의 항종양 작용을 제한합니다. 또한 HER3의 녹다운 또는 항HER2 제제인 트라스투주맙 또는 라파티닙으로 처리하면 HER2⁺ 유방암 세포가 시험관 내 및 생체 내에서 이 제제에 민감해집니다. 이 억제제로 처리하면 BT474, HCC1937 등 모든 테스트된 세포주의 단층 성장을 용량 의존적으로 억제합니다. 이 화합물의 주요 효과는 세포 증식 억제입니다. 20 μM 농도에서 세포 사멸을 유도합니다. 이 화학 물질로 처리하면 PI3K의 용량 의존적 억제가 발생합니다. 세포 증식 억제와 일치하게, 사이클린 D1 및 pRB의 감소와 CDK 억제제 p27^KIPI 수준의 증가를 유도하지만 전체 또는 절단된 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 수준에는 감지 가능한 변화가 없습니다. 이 제제로 처리하면 pAKT^S473/T308 및 pS6^S240/244의 용량 의존적 감소가 발생합니다. 놀랍게도, 또한 총 HER3 및/또는 pHER3^Y1289 수준의 상향 조절을 유발합니다. HER2 과발현 세포에서 PI3K의 억제는 HER3를 포함한 여러 수용체 티로신 키나아제의 발현 및 인산화의 상향 조절이 뒤따릅니다. FoxO1 및 FoxO3a 전사 인자의 녹다운은 PI3K 억제 시 HER3, InsR, IGF1R 및 FGFR2 mRNA의 유도를 방지합니다. HER2⁺ 세포에서 siRNA로 HER3를 녹다운하거나 HER2 억제제인 트라스투주맙 또는 라파티닙과 병용 처리하면 XL147 유도 세포 사멸 및 pAKT 및 pS6 억제가 향상됩니다.

생체 내(In Vivo)

BT474 이종이식을 가진 무흉선 마우스는 XL147 analogue, 라파티닙, 트라스투주맙 또는 이 화합물과 각 HER2 길항제로 무작위로 처리됩니다. 각 단일 요법은 종양 성장을 유의하게 억제했으며, 트라스투주맙만이 8마리 중 1마리에서 완전한 종양 퇴행을 유도한 유일한 제제였습니다. 두 조합 모두 단독으로 투여된 해당 약물보다 우수했습니다. 특히, 트라스투주맙과 이 화학 물질의 조합은 라파티닙과 XL147의 조합이 아닌, 8마리 중 3마리에서 완전한 종양 반응을 유도했습니다. 어떤 치료군에서도 약물 관련 독성은 현저하게 나타나지 않았습니다. 이 화합물과 트라스투주맙의 조합은 다른 어떤 치료법보다 pHER3를 더 강력하게 예방했습니다. 치료군 간의 종양 성장 차이와 잘 일치하게, XL147과 라파티닙 또는 이 화학 물질과 트라스투주맙으로 처리된 종양에서 핵 pAKT는 단일 제제로 처리된 종양보다 낮았습니다. 세 가지 단일 약물 중 이 화합물은 핵 pAKT 수준을 통계적으로 억제하는 것으로 나타난 유일한 약물이었습니다. 세포질 pAKT 수준에는 감지할 만한 변화가 없었습니다. HER2 의존성 이종이식에서 HER2와 PI3K의 복합 억제는 PI3K/AKT 경로의 신호 전달 출력을 최대한 억제하는 데 필요합니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:^{^[2]}	세포주 BT474 and HCC1937 cells 농도 0-20 μM 배양 시간 72 hours 방법 Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, ﬁxed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.
동물 연구:^{^[2]}	동물 모델 Athymic female mouse bearing BT474 cells 용량 100 mg/kg 투여 Orogastric gavage

세포 분석:^{^[2]}

세포주
BT474 and HCC1937 cells
농도
0-20 μM
배양 시간
72 hours
방법
Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, ﬁxed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.

동물 연구:^{^[2]}

동물 모델
Athymic female mouse bearing BT474 cells
용량
100 mg/kg
투여
Orogastric gavage

참조

#
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

고객 제품 검증

: Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,

: , , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute

Sellecks XL147 analogue 인용됨 11 출판물

Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258]	PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y]	PubMed: 35118583
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z]	PubMed: 34304386
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4]	PubMed: 34731453
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918]	PubMed: 34383271
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z]	PubMed: 32870449
hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143]	PubMed: 25961924
Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94]	PubMed: 25100563
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280]	PubMed: 25144531
Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822]	PubMed: 24986420

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