Alobresib (GS-5829)

시험관 내 실험은 이 화합물에 대한 USC 세포주의 높은 감수성을 보여주며, 이는 c-Myc의 인산화 수준의 용량 의존적 감소와 카스파제 활성화(apoptosis)의 용량 의존적 증가를 유발합니다.[1] 이는 BLK, AKT, ERK1/2 및 MYC와 같은 주요 신호 경로의 조절 이상을 통해 CLL 세포 증식을 억제하고 백혈병 세포 apoptosis를 유도합니다. IκBα 변조는 이 약물이 NF-κB 신호 전달도 억제함을 나타냅니다. 이로 인한 apoptosis는 내재적 apoptosis 경로의 양성 조절자(BIM)와 음성 조절자(BCL-XL) 간의 불균형으로 인해 발생합니다.[2]

Alobresib (GS-5829)는 USC 원발성 종양뿐만 아니라 USC 이종이식편에 대해서도 인상적인 활성을 가지고 있습니다. 이 화합물에 노출된 종양에서 c-Myc 발현 평가 결과 총 c-Myc 및 인산화 c-Myc 단백질 모두의 하향 조절이 입증되었습니다. 이 화학 물질은 경구 투여 후 우수한 생체 이용률을 보여주며 USC 이종이식편에 대한 생체 내 비교 실험에 사용된 용량에서 JQ1보다 훨씬 더 효과적입니다. 표준 구제 화학 요법에 내성이 있는 질병을 가진 USC 환자를 대상으로 한 이 화합물에 대한 임상 연구가 필요합니다.[1]

• 세포주

  PBMC, MEC-1

• 농도

  100 nM, 200 nM, 400 nM, 800 nM

• 배양 시간

  72 h, 24 h

• 방법

  TACS XTT cell proliferation/viability assay (Trevigen) is performed according to the manufacturer’s instructions on MEC-1 cells treated with this compound or the BCR signaling inhibitors for 72 h. Half-maximal inhibitory concentrations (IC50) are calculated using Prism 6 or 7 based on technical triplicate measurements.

• 동물 모델

  female CB17/lcrHsd-Prkd/scid mice bearing USC-ARK1 or USC-ARK2 xenograft

• 용량

  20 mg/kg, 10 mg/kg

• 투여

  Oral gavage