Xevinapant (AT406)

카탈로그 번호S2754 배치:S275405

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기술 자료

화학식

C32H43N5O4
분자량 561.71 CAS 번호 1071992-99-8
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (178.02 mM)
Ethanol 100 mg/mL (178.02 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 30.000mg/ml (53.41mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)는 강력한 Smac 모방체이자 IAP(E3 Ligase 를 통한 Apoptosis 단백질 억제제)의 길항제로, XIAP-BIR3, cIAP1-BIR3 및 cIAP2-BIR3에 66.4 nM, 1.9 nM, 5.1 nM의 Ki로 결합하며, Smac AVPI 펩타이드보다 50-100배 높은 친화도를 보인다. 1상.
표적
cIAP1-BIR3
(cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(cell-free assay)
1.9 nM(Ki) 5.1 nM(Ki) 66.4 nM(Ki)
시험관 내(In vitro) AT-406은 Smac 모방체이며, XIAP와의 수소 결합 및 소수성 상호작용 모두에서 AVPI 펩타이드를 밀접하게 모방하는 것으로 보이며, XIAP의 W323과의 추가적인 소수성 접촉을 가진다. AT-406은 Smac AVPI 펩타이드보다 50-100배 높은 결합 친화도로 이러한 IAP에 더 민감하다. AT-406 (1 μM에서)은 세포 없는 시스템에서 500 nM XIAP BIR3에 의해 억제되는 카스파제-9의 활성을 완전히 회복시킨다. MDA-MB-231 세포에서 AT-406은 빠른 세포 cIAP1 분해를 유도하고 세포 XIAP 단백질도 끌어내린다. AT-406은 많은 인간 암세포주를 효과적으로 억제하며 MDA-MB-231 세포와 SK-OV-3 난소 세포에서 144 및 142 nM의 IC50을 보이며, 정상과 유사한 인간 유방 상피 MCF-12F 세포와 1차 인간 정상 전립선 상피 세포에 대한 독성은 낮다. AT-406은 카스파제-3 활성화 및 PARP 절단을 유도하여 MDA-MB-231 세포에서 Apoptosis 를 유도한다.
생체 내(In Vivo) AT-406은 마우스, 랫트, 비인간 영장류 및 개에서 우수한 약동학(PK) 특성과 경구 생체 이용률을 보인다. MDA-MB-231 이종이식 모델에서 AT-406은 100 mg/kg에서 종양 조직에서 cIAP1 분해 및 프로카스파제-8 처리, PARP 절단을 효과적으로 유도하며, 200 mg/kg에서도 잘 견딘다. AT-406은 100 mg/kg에서 p 값 0.0012로 유의미한 종양 성장 억제를 유도한다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • XIAP, cIAP1 및 cIAP2 BIR3 단백질에 대한 형광 편광 기반 분석법

    FL-AT-406(형광 표지된 AT-406)은 Smac 모방체의 XIAP, cIAP-1 및 cIAP-2 BIR3 단백질에 대한 결합 친화도를 측정하기 위한 새로운 FP 분석법 세트를 개발하는 데 사용된다. 각 IAP 단백질에 대한 FL-AT-406의 Kd 값은 FL-AT-406의 고정 농도와 완전 포화까지 다양한 단백질 농도를 사용하는 적정 실험으로 결정된다. 형광 편광 값은 Microfluor 2 96웰, 검은색, 둥근 바닥 플레이트에서 Infinite M-1000 플레이트 리더를 사용하여 측정된다. 각 웰에 FL-AT-406 (XIAP BIR3, cIAP-1 BIR3 및 cIAP-2 BIR3를 사용한 실험에 대해 각각 2, 1 및 1 nM)과 다양한 농도의 단백질을 분석 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5, 100 μg/mL 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, 4% DMSO 포함)에 최종 부피 125 μL로 첨가한다. 플레이트는 부드럽게 흔들면서 실온에서 2-3시간 동안 혼합 및 배양된다. 밀리편광 단위(mP)의 편광 값은 485 nm의 여기 파장과 530 nm의 방출 파장에서 측정된다. 평형 해리 상수(Kd)는 Graphpad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 단백질 농도의 함수로 시그모이드 용량 의존성 FP 증가를 피팅하여 계산된다. XIAP3 BIR3에 대한 경쟁적 결합 실험에서, AT-406은 20 nM XIAP BIR3 단백질과 2 nM FL-AT-406을 분석 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5; 100 μg/mL 소 γ-글로불린; 0.02% 아지드화나트륨)에서 배양한다. cIAP1 BIR3 단백질에 대한 경쟁적 결합 실험에서는 3 nM 단백질과 1 nM FL-AT-406이 사용된다. cIAP2 BIR3에 대한 경쟁적 결합 실험에서는 5 nM 단백질과 1 nM FL-AT-406이 사용된다. 각 경쟁적 결합 실험에 대해 편광 값은 Infinite M-1000 플레이트 리더를 사용하여 2-3시간 배양 후 측정된다. IC50 값, 즉 결합된 추적자의 50%가 치환되는 억제제 농도는 비선형 최소 제곱 분석을 사용하여 플롯에서 결정된다. 곡선 피팅은 PRISM 소프트웨어를 사용하여 수행된다. AT-406에 대한 Ki 값이 계산된다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    MDA-MB-231 breast cancer and SK-OV-3 ovarian cancer cell lines

  • 농도

    ~ 1 μM

  • 배양 시간

    4 days

  • 방법

    Cells are seeded in 96-well flat bottom cell culture plates at a density of (3-4) × 103 cells/well with AT-406 and incubated for 4 days. The rate of cell growth inhibition after treatment with different concentrations of AT-406 is determined by assaying with (2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt (WST-8). WST-8 is added to each well to a final concentration of 10%, and then the plates are incubated at 37 °C for 2−3 hours. The absorbance of the samples is measured at 450 nm using a TECAN ULTRA reader. Concentration of AT-406 that inhibited cell growth by 50% (IC50) is calculated by comparing absorbance in the untreated cells and the cells treated with AT-406.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    MDA-MB-231 xenograft tumors in severe combined immune deficiency (SCID) mice

  • 용량

    10 mg/kg (i.v.), 10 mg/kg (p.o.), 30 mg/kg (p.o.) and 100 mg/kg (p.o.)

  • 투여

    Administered via intravenously (i.v.) or oral gavage (p.o.)

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443232/

고객 제품 검증

<p>G, cells treated with the SM406 (1 μmol/L) for 48 hours were subjected to Western blotting.</p>

, , Cancer Res, 2015, 75(8):1736-48.

<p>(C) The U2OS cells were treated with TRAIL for 5 h, and with or without pre-treatment of A(AT406) for 1 h, and transient transfection with c-FLIP-siRNA for 24 h as indicated in the graph.</p>

, , Int J Oncol, 2016, 49(1):153-63.

<p>AT406 is cytotoxic to human pancreatic cancer cells. Panc-1 cells (A-C), Mia-PaCa-2 cells (D), primary human pancreatic cancer cells (“Primary Pan Can”, D) or epithelial HPDE6c7 cells (D) were either left untreated (“Ctrl”, same for all figures) or stimulated with applied concentrations of AT406 (10-1000 nM) for indicated periods of time, cell survival was tested by CellTiter-Glo luminescent assay (A and D) and the clonogenic assay (B); Cell proliferation was tested by BrdU incorporation assay (C). All values were expressed as mean ± SD. For each assay, n = 5. Experiments in this figure were repeated three times, and similar results were obtained. *p < 0.05 vs. group of “Ctrl”.</p>

, , Biochem Biophys Res Commun, 2016, 478(1):293-9.

HepG2 cells were treated with AT406 (10 μM) or plus OSI-027 (“OSI”, 100 nM), cells were further cultured for indicated periods of time, expression of listed proteins was tested by Western blotting assay (A). HepG2 cells transfected with scramble non-sense control siRNA (“NS-siRNA”) or Mcl-1 siRNA (“-1/-2”, 200 nM each, 24 hours) were stimulated with AT406 (10 μM) for indicated periods of time, Mcl-1 expression (B, upper panel); Cell viability (B, lower panel) and cell apoptosis (C) were tested. *indicated statistically significant differences as compared to “Ctrl” group. ##indicated statistically significant differences as compared to “NS-siRNA” group.

데이터 출처 [ , , Oncotarget, 2017, 8(6):9466-9475 ]

Sellecks Xevinapant (AT406) 인용됨 39 출판물

Caspase 9-induced apoptosis enables efficient fetal cell ablation and disease modeling [ Nat Commun, 2025, 16(1):2572] PubMed: 40089478
The cancer-associated SF3B1K700E spliceosome mutation confers enhanced sensitivity to BV-6-induced cytotoxicity [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):476] PubMed: 40595498
Potentiating CAR-T bystander killing by enhanced Fas/FasL signaling mitigates antigen escape in heterogeneous tumors [ bioRxiv, 2025, 2025.09.22.677496] PubMed: 41040218
Complex IIa formation and ABC transporters determine sensitivity of OSCC to Smac mimetics [ Cell Death Dis, 2024, 15(11):855] PubMed: 39578442
Combination Treatment of Resistant Acute Promyelocytic Leukemia Cells with Arsenic Trioxide and Anti-Apoptotic Gene Inhibitors [ Pharmaceuticals (Basel), 2024, 17(11)1529] PubMed: 39598439
The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP [ Cells, 2023, 12(12)1653] PubMed: 37371123
Mycoplasma hyorhinis infection promotes TNF-α signaling and SMAC mimetic-mediated apoptosis in human prostate cancer [ Heliyon, 2023, 9(10):e20655] PubMed: 37867861
CD137 (4-1BB) requires physically associated cIAPs for signal transduction and antitumor effects [ Sci Adv, 2023, 9(33):eadf6692] PubMed: 37595047
CD4+ T cell-mimicking nanoparticles encapsulating DIABLO/SMAC mimetics broadly neutralize HIV-1 and selectively kill HIV-1-infected cells [ Theranostics, 2021, 11(18):9009-9021] PubMed: 34522224
Targeting c-IAP1, c-IAP2, and Bcl-2 Eliminates Senescent Glioblastoma Cells Following Temozolomide Treatment [ Cancers (Basel), 2021, 13(14)3585] PubMed: 34298797

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