Avitinib (Abivertinib)

카탈로그 번호S8741 배치:S874101

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기술 자료

화학식

C₂₆H₂₆FN₇O₂

분자량

487.53

CAS 번호

1557267-42-1

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

97 mg/mL (198.96 mM)

Ethanol

97 mg/mL (198.96 mM)

Water

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	4.850mg/ml (9.95mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 97 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	1.210mg/ml (2.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 24.2 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

Avitinib (Abivertinib)은 피롤로피리미딘 기반의 비가역적 EGFR 억제제로, EGFR L858R/T790M 이중 돌연변이에 대해 0.18 nM의 IC50 값을 가지며, 야생형 EGFR (IC50 값, 7.68 nM)에 비해 거의 43배 더 높은 효능을 보이는 돌연변이 선택적 억제제입니다. 이는 비교 가능한 항종양 활성과 허용 가능한 독성을 가집니다.

표적

JAK3 (Cell-free assay)	EGFR L858R/T790M (Cell-free assay)	BTK (Cell-free assay)
0.09 nM	0.18 nM	0.4 nM

시험관 내(In vitro)

AC0010은 활성 EGFR 및 T790M 돌연변이를 야생형 EGFR에 비해 최대 298배 향상된 효능으로 선택적으로 억제합니다. AC0010은 NCI-H1975 및 NIH/3T3_TC32T8 세포에서 IC50 값 7.3 nM 및 2.8 nM로 돌연변이 EGFR 인산화를 선택적으로 억제했으며, 이는 A431에서 야생형 EGFR 억제보다 약 115배 및 298배 더 민감합니다. 면역블로팅 분석은 AC0010이 NCI-H1975 세포에서 EGFR-Tyr1068 인산화를 강력하게 억제하며, NCI-H1975 세포 대 A431 세포의 선택성 비율이 65배임을 확인했습니다. EGFR-Tyr1068 인산화 억제 외에도, AC0010은 NCI-H1975 및 HCC827 세포에서 암세포 증식 및 생존에 관여하는 두 가지 중요한 키나제인 하류 표적 Akt 및 ERK1/2의 인산화를 억제했습니다. AC0010의 선택성은 349개 키나제 패널에 대한 활성을 테스트하여 평가되었습니다. 1 μM 농도에서 AC0010은 349개 고유 키나제 분석 중 33개(9.5%)에서 80% 이상의 억제를 보였습니다. 80% 이상의 억제를 보인 키나제 표적에는 JAK3, BTK 및 5개의 TEC 계열 구성원이 포함됩니다. 그러나 세포 수준에서는 키나제 억제 효능이 효소 분석보다 훨씬 적습니다. BTK 및 JAK3 세포 분석에서는 IC50 값 59 nM 및 360 nM으로 훨씬 약한 억제가 관찰되었습니다. 수용체, 이온 채널 및 수송체를 포함한 55개의 주요 분자 표적 패널에 대해 테스트했을 때, AC0010 (1 μM)은 아데노신 A3, L-형 칼슘 (Cav1.2) 채널, 도파민 수송체, 5-HT2A 및 5-HT2B를 포함하여 55개 표적 중 5개 표적에서 방사성 리간드 결합의 50% 이상을 억제했습니다. 그러나 세포 기반 기능 분석에서는 위 5개 표적에 대해 억제가 감지되지 않았으며, 이는 AC0010의 비표적 결합 위험이 약리학적으로 관련 있는 농도에서 최소임을 의미합니다.

생체 내(In Vivo)

이종이식 모델에서 500 mg/kg의 AC0010을 매일 경구 투여한 결과, EGFR 활성 및 T790M 돌연변이를 가진 종양의 완전 관해가 143일 이상 체중 감소 없이 관찰되었습니다. PK 분석을 위해 NCI-H1975 이종이식 모델에 10 mg/kg의 AC0010을 정맥 투여한 후 AC0010의 총 체액 청소율과 분포 용적은 각각 5.91 L/h/kg 및 14.76 L/kg로 추정되었습니다. AC0010의 제거 반감기(t1/2)는 약 1.73시간으로, AC0010이 종양 조직을 포함한 조직으로 빠르게 분포됨을 나타냅니다. 12.5 mg/kg, 50 mg/kg, 200 mg/kg의 AC0010을 1일 또는 8일 연속 경구 투여한 후, AC0010은 1~2시간의 Tmax와 15.9-41.4%의 생체이용률로 흡수되었습니다. AC0010과 그 대사물은 동물 모델에서 비표적 효과나 피부 병변을 보이지 않았습니다. Avitinib은 EGFR T790m(+) NSCLC 환자에서 잘 견디고 효과적입니다. 뇌척수액 농도는 낮고 BBB 침투성은 약합니다. 그러나 뇌전이(BM)에 대한 좋은 조절을 보였습니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:^{^[1]}	시험관 내 키나제 활성 분석 키나제 활성 분석은 Reaction Biology Corp (Malvern, PA, USA)에서 수행되었습니다. 단일 용량 스크리닝 분석에는 1 µM 또는 10 µM의 AC0010 농도가 사용되었습니다. IC50 값 결정을 위해 5.1x10^-11-1.0x10^-6 mol/L 범위의 10개 농도 구배를 설정했습니다. Staurosporine은 IC50 값 결정 및 단일 용량 키나제 활성 분석의 분석 품질을 모니터링하는 대조군 화합물로 사용되었습니다.
세포 분석:^{^[1]}	세포주 NCI-H1975, HCC827, A431 and NIH/3T3_TC32T8 cells 농도 -- 배양 시간 72 h 방법 Cell proliferation was assayed by a cell viability reagent, WST-1. Cells were seeded at optimal density onto 96-well plates and incubated for 24 hours, followed by compound treatment for 72 hours. Cell viability was then assayed by incubating cells with WST-1 reagent for 2~3 hrs.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 Nu/Nu nude mice 용량 12.5 mg/kg, 50 mg/kg and 500 mg/kg 투여 oral

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27573423/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e20613

Sellecks Avitinib (Abivertinib) 인용됨 3 출판물

Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862]	PubMed: 39319271
Evaluating the efficacy and cardiotoxicity of EGFR-TKI AC0010 with a novel multifunctional biosensor [ Microsyst Nanoeng, 2023, 9:57]	PubMed: 37180453
Simultaneously evaluating efficacy and cardiotoxicity of EGFR-TKI AC0010 [ , 2022, 10.21203/rs.3.rs-2146794/v1]	PubMed: None

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