AZD4547 (Fexagratinib)

카탈로그 번호S2801 배치:S280102

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기술 자료

화학식

C26H33N5O3
분자량 463.57 CAS 번호 1035270-39-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 93 mg/mL (200.61 mM)
Ethanol 40 mg/mL (86.28 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Fexagratinib (AZD4547, ABSK 091)은 무세포 분석에서 FGFR1/2/3을 표적으로 하는 새로운 선택적 FGFR 억제제로, IC50이 0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM이며, FGFR4, VEGFR2(KDR)에 대한 활성은 약하고 IGFR, CDK2 및 p38에 대해서는 거의 활성이 관찰되지 않습니다. 2/3상.
표적
FGFR1
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 FGFR2
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)
0.2 nM 1.8 nM 2.5 nM 24 nM
시험관 내(In vitro)

FGFR1-3에 비해 AZD4547은 FGFR4에 대해 165 nM의 IC50으로 더 약한 활성을 나타냅니다. AZD4547은 다양한 대표적인 인간 키나아제 패널에 대한 시험관 내 선택성 테스트에서 재조합 VEGFR2 (KDR) 키나아제 활성만을 24 nM의 IC50으로 억제합니다. 0.1 μM의 AZD4547은 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 및 PI3-키나아제를 포함한 여러 재조합 키나아제에 대해 활성을 나타내지 않습니다. 일관되게, FGFR4, IGFR 및 KDR에 대한 FGFR1-3에 대한 AZD4547의 강력한 선택성은 세포 인산화 분석에서도 관찰됩니다. AZD4547은 KG1a, Sum52-PE 및 KMS11과 같이 조절되지 않는 FGFR을 발현하는 종양 세포주에 대해서만 18-281 nM의 IC50으로 강력한 시험관 내 증식 억제 활성을 가지며, MCF7 및 100개 이상의 추가 종양 세포주에 대해서는 비활성입니다. AZD4547 처리는 인간 종양 세포주에서 FGFR 및 MAPK 인산화를 용량 의존적으로 강력하게 억제합니다. AZD4547은 또한 FGFR 신호 전달의 하위 마커인 FRS2 및 PLCγ의 인산화를 강력하게 억제합니다. 특히, AZD4547은 유방 세포주인 MCF7 및 Sum52-PE에서 AKT 인산화에 영향을 미치지만 KG1a 및 KMS11 라인에서는 그렇지 않습니다. AZD4547 처리는 Sum52-PE 및 KMS11 세포에서 세포자멸사를 유의하게 유도하고, KG1a 세포에서 G1기 정지를 극적으로 증가시키지만 세포자멸사는 유도하지 않으며, MCF7 세포에서는 세포 주기 분포 또는 세포자멸사에 영향을 미치지 않습니다.

생체 내(In Vivo)

KMS11 종양을 가진 생쥐에게 AZD4547을 3 mg/kg으로 하루 두 번 경구 투여하면 차량 처리 대조군과 비교하여 53%의 유의미한 종양 성장 억제가 나타나며, AZD4547을 12.5 mg/kg으로 하루 한 번 또는 6.25 mg/kg으로 하루 두 번 투여하면 완전한 종양 정체가 유도됩니다. 이는 phospho-FGFR3의 용량 비례 약력학적 조절 및 KMS11 종양 세포 증식 감소와 관련이 있습니다. 또한, AZD4547을 12.5 mg/kg으로 하루 한 번 경구 투여하면 FGFR1 융합 KG1a 이종이식 모델에서 65%의 종양 성장 억제가 나타납니다. 효과적인 용량 수준에서 AZD4547은 Angiogenesis 효과를 나타내지 않습니다. AZD4547은 혈압에 유의미한 영향을 미치지 않으므로 생체 내 Anti-KDR 활성이 부족합니다. 일관되게, AZD4547 6.25 mg/kg을 하루 두 번 경구 투여는 Calu-6, HCT-15 및 LoVo를 포함한 세디라닙-민감성 이종이식 모델에서 비활성입니다.

특징 FGFR4보다 FGFR1-3에 대한 더 큰 선택성. AZD4547은 야생형 및 돌연변이형 FGFR 모두의 티로신 키나아제 활성에 대해 활성을 나타냅니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • AZD4547 키나아제 활성

    AZD4547의 FGFR1-3 인간 재조합 키나아제 활성 억제 능력은 각 Km과 같거나 약간 낮은 ATP 농도를 사용하여 테스트됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    KG1a, Sum52-PE, KMS11, and MCF7

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Cells are exposed to various concentrations of AZD4547 for 72 hours. The antiproliferative IC50 values are obtained by MTS proliferation assay. For fluorescence-activated cell sorting (FACS), cells are fixed with 70% ethanol and then incubated with propidium iodide/RNase A labeling solution. Cell cycle profiles are assessed with a FACSCalibur instrument and CellQuest analysis software. For apoptotic analysis, cells and media are gently harvested and centrifuged, followed by washing of cell pellets. Cells are then processed for Annexin V isothiocyanate (FITC) staining and propidium iodide uptake. The proportion of cells staining positive for Annexin V are then assessed with a FACSCalibur instrument and quadrant sorting is done by CellQuest analysis software.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    Female swiss derived nude (nu/nu) and severe combined immunodeficient mice (SCID) injected s.c. with LoVo, HCT-15, Calu-6, KMS11 or KG1a

  • 용량

    1.5-50 mg/kg

  • 투여

    Oral gavage once daily or twice daily

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22369928/

고객 제품 검증

<p>FCM evaluating lung CD11b+/Gr1+ myeloid cells isolated from 4T1 tumor-bearing mice after 20 days of treatment with AZD4547 or control. Statistical significance was assessed by unpaired t test.</p>

데이터 출처 [ Cell Physiol Biochem , 2014 , 33(3), 633-45 ]

Treatment of human CECs with of IL-1β (*, P < 0.01) and FGF2 (+, P < 0.01) resulted in enhanced cell migration as measured in a scratch-induced directional migration assay. Cotreatment with AZD4547 (AZD), an antagonist against FGF receptors 1 to 3, abolished the FGF2-enhanced (++, P < 0.01) but not the IL-1β-enhanced (P > 0.05) migration in human CECs. One-way ANOVA: F<sub>(4, 80) </sub>= 512, P < 0.00001, n =17 per sample. Tukey[0.05] = 10.9; HSD[0.01] = 13.1.'/>

데이터 출처 [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(18), 3535-45 ]

<p>A-431 and ACHN cells that are partially sensitive to the EGFR inhibitor gefitinib were treated with gefitinib, the FGFR inhibitor AZD-4547, or a combination of both. Error bars depict SEM of three experiments. Cell viability and proliferation assays showed that the combination of the drugs was more effective than single compounds.</p>

, , Science, 2017, doi: 10.1126/science.aan4368

<p>(b) Representative pictures of Vim expression in four groups. Bars=20 μm. (c) A box plot graph showing the quantitative evaluation of Vim staining intensity. A plot of a box plot with whiskers extending from the 5th to the 95th percentile of all the score data was used. (d) Representative pictures of Sirius red staining in tumor samples from 32 nude mice. Sirius red staining showed the increased collagen fiber in TGF +AZD group. Bars=100 μm. Percentage of positive area to total area is quantified.</p>

, , Oncogene, 2017, 36(27):3831-3841

Sellecks AZD4547 (Fexagratinib) 인용됨 150 출판물

Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling [ Nat Cancer, 2025, 6(1):67-85] PubMed: 39753722
Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy [ Nat Commun, 2025, 16(1):4128] PubMed: 40319089
Dual-parameter tomographic imaging of attenuation and backscattering coefficients for quantitative evaluation of immune cell-mediated cytotoxicity in tumor spheroids [ Theranostics, 2025, 15(18):9399-9414] PubMed: 41041057
Dysregulated lipids homeostasis disrupts CHAC1-mediated ferroptosis driving fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor AZD4547 resistance in gastric cancer [ Redox Biol, 2025, 84:103693] PubMed: 40460553
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Abrogation of FGFR signaling blocks β-catenin-induced adrenocortical hyperplasia and aldosterone production [ JCI Insight, 2025, 10(21)e184863] PubMed: 40956622
Aberrant FGF signaling promotes granule neuron precursor expansion in SHH subgroup infantile medulloblastoma [ Elife, 2025, 13RP100767] PubMed: 39835775
STEAP3 promotes triple-negative breast cancer growth through the FGFR1-mediated activation of PI3K/AKT/mTOR signaling [ iScience, 2025, 28(6):112526] PubMed: 40487427
aYAP1-2 contributes to bFGF-induced proliferation In gastric cancer [ Anticancer Drugs, 2025, 36(2):97-103] PubMed: 39625344
Hyperglycemia activates FGFR1 via TLR4/c-Src pathway to induce inflammatory cardiomyopathy in diabetes [ Acta Pharm Sin B, 2024, 14(4):1693-1710] PubMed: 38572108

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