Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다. * Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다. * 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)
원액 준비
생물학적 활성
설명
BMS-911543은 JAK2의 강력하고 선택적인 억제제로, IC50은 1.1nM이며, JAK1, JAK3 및 TYK2에 대해 각각 약 350배, 75배, 65배 선택적입니다. 1/2상.
표적
JAK2 (Cell-free assay)
SET-2 (Cell-free assay)
TYK2 (Cell-free assay)
JAK3 (Cell-free assay)
1.1 nM
60 nM
66 nM
75 nM
시험관 내(In vitro)
BMS-911543은 SET-2 및 BaF3-V617F 조작 세포주(모두 JAK2 경로에 의존)에서 강력한 항증식 활성을 보이며, IC50 값은 각각 60nM 및 70nM입니다. SET-2 및 BaF3-V617F 세포에서 이 화합물의 항증식 활성은 구성적으로 활성된 pSTAT5에 대한 유사한 활성(IC50 각각 80nM 및 65nM)과 상관관계가 있습니다. 대조적으로, JAK2 비의존성 세포주(A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2)는 억제제 처리에 현저히 덜 민감합니다. JAK1/3에 대한 우수한 생화학적 선택성은 IL-2 매개 T-세포 증식 분석(IC50 990nM)에서 우수한 세포 및 기능적 선택성으로 이어집니다. 또한, IL-3로 자극된 CTLL2 및 모체 BaF3 세포를 포함하여 다른 JAK 계열 구성원에 의존하는 세포주는 이 화학 물질에 대해 약한 항증식 활성을 보입니다(IC50 각각 2.9μM 및 3.5μM).
생체 내(In Vivo)
BMS-911543은 생쥐 약력학 모델에서 트롬보포이에틴(TPO)으로 자극했을 때 차량 대조군에 비해 pSTAT5 수준(야생형 JAK2에 의해 매개됨)을 억제합니다. 반응은 용량 의존적이며, 30mg/kg의 최고 경구 용량에서 18시간 동안 pSTAT5 수준이 거의 완전히 정상화됩니다. 중간 용량인 10mg/kg 경구 용량에서는 18시간까지 약 65% 감소가 관찰되며, 5mg/kg 용량에서는 8시간 동안 pSTAT5가 약 50% 감소합니다. 관찰된 pSTAT5 감소는 이 화합물의 노출과 상관관계가 있으며, 5, 10, 30mg/kg 용량 수준에서 각각 23, 41, 109μM·h의 AUC0–8h 값을 보였습니다. 또한, 이 화학 물질은 JAK2-V617F 돌연변이를 가진 인간 SET-2 세포가 이식된 생쥐에서 pSTAT5 형성을 차단하는 강력하고 지속적인(2mg/kg까지 최대 7시간) PD 효과를 보여줍니다. 용액 내 절대 경구 생체 이용률은 생쥐, 쥐, 개, 원숭이에서 50%를 초과합니다. 또한, 이 화합물의 흡수는 입자 용해(현탁액 제형)에 의해 크게 영향을 받지 않으며, 쥐에서는 약 60%, 개에서는 약 100%의 상대적 생체 이용률(용액 대비)을 보입니다.
Novel JAK Inhibitors to Reduce Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in a Preclinical Mouse Model
[ Molecules, 2024, 29(8)1801]
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