Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다. * Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다. * 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)
원액 준비
생물학적 활성
설명
Brilanestrant (GDC-0810, ARN-810)는 강력한 ER-α 결합제(ER-α, IC50 = 6.1 nM; ER-β, IC50 = 8.8 nM)입니다. 이 화합물은 효능 작용이 없는 완전한 전사 길항제로, ER-α 분해(EC50 = 0.7 nM) 및 MCF-7 유방암 세포 생존력(IC50 = 2.5 nM) 분석에서 다른 핵 호르몬 수용체에 대한 우수한 선택성을 가진 좋은 효능과 효과를 나타냅니다.
표적
ERα (Cell-free)
ERβ (Cell-free)
6.1 nM
8.8 nM
시험관 내(In vitro)
무세포 방사성 리간드 경쟁 결합 분석에서 Brilanestrant (GDC-0810)는 낮은 나노몰 친화도로 ERα 및 ERβ 모두에 결합합니다. 이 화합물은 CYP1A2, CYP2D6 또는 CYP3A4에 대해 거의 또는 전혀 억제하지 않으며 (IC50 > 20 μM), CYP2C9 및 CYP2C19에 대해 적당한 억제 효과를 보이고 (각각 IC50 = 2.2 및 3.3 μM), CYP2C8에 대한 강력한 억제 (IC50 <0.1 μM)를 나타냅니다. 다른 핵 호르몬 수용체에 대한 선택성도 우수합니다. 미네랄코르티코이드 (MR), 프로게스테론-A (PR-A), 프로게스테론 (PR-B) 및 글루코코르티코이드 (GR) 수용체에 대한 전사 리포터 분석에서 최소한의 활성을 보입니다 (IC50 > 1 μM). 반면 결합 분석에서는 안드로겐 수용체 (AR; IC50 > 4 μM) 및 GR (IC50 = 0.99 μM)에 대해 거의 활성을 보이지 않습니다. GDC-0810 매개 ERα 고갈은 26S 프로테아좀에 의존적입니다. 이는 ERα 리간드 결합 도메인 돌연변이를 시험관 내 및 생체 내에서 길항합니다. 이 화합물의 ER.WT, ER.Y537S 및 ER.D538G 리간드 결합 도메인에 대한 결합을 결정하는 데 사용된 무세포 E2 경쟁 결합 분석에서, 리간드 결합 도메인에서 E2를 강력하게 치환하는 능력을 유지하지만, IC50이 약간 증가합니다 (WT: 2.6 nM vs. ER.Y537S: 5.5 nM 및 ER.D538G: 5.4 nM). 이는 돌연변이 리간드 결합 도메인에서 PGC1α 공동 활성화 펩티드를 경쟁적으로 밀어낼 수 있으며, 이는 돌연변이 ER의 '활성'에서 '비활성'으로의 구조 변화를 유도할 수 있음을 의미합니다. 다만 야생형 ER에 비해 생화학적 효능은 약 5-7배 감소합니다.
생체 내(In Vivo)
Brilanestrant (GDC-0810)는 종간 낮은 클리어런스와 우수한 생체 이용률 (40-60%)을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 보입니다. 지용성 카르복실산에 대해 예상할 수 있듯이, 이 화합물은 혈장 단백질에 높게 결합하며 (>99.5% 종간), 분포 용적은 낮거나 중간 정도입니다 (Vss = 0.2-2.0 L/kg 종간). 이는 종간 우수한 생체 이용률을 보이며, 타목시펜에 민감하고 타목시펜에 내성인 유방암 이종이식 모델에서 강력한 활성을 나타냅니다. 이 화합물은 또한 시험관 내 및 생체 내 자궁 모델에서 경미한 에스트로겐 활성을 보입니다.
MCF-7 cells are trypsinized and washed twice in phenol red free RPMI containing 5% charcoal dextran stripped FBS with 20 mM HEPES and NEAA and adjusted to a concentration of 200000 cells per mL with the same medium. Next, 16 μL of the cell suspension (3200 cells) is added to each well of a poly-D-lysine coated 384-well plate, and the cells are incubated at 37℃ over 4 days to allow the cells to adhere and grow. On day 4, a 10-point, serial 1:5 dilution of Brilanestrant (GDC-0810) is added to the cells in 16 μL at a final concentration ranging from 10−5 M to 5.12 × 10−12 M or 10−6 M to 5.12 × 10−13 M for fulvestrant. At 4 h post compound addition, the cells are fixed by adding 16 μL of 30% formalin to the 32 μL of cells and this compound (10% formalin final concentration) for 20 min. Cells are then washed twice with PBS Tween 0.1% and then permeabilized in PBS 0.1% Triton (50 μL/well) for additional 15 min. The PBS 0.1% triton is decanted, and the cells are washed: LI-COR blocking buffer (50 μL/well) was added, the plate is spun at 3000 rpm, and then the blocking buffer is decanted. Additional LI-COR blocking buffer (50 μL/well) is added, and the cells are incubated overnight at 4℃. The blocking buffer is decanted, and the cells are incubated overnight at 4℃ with SP1 anti-ER rabbit monoclonal antibody diluted 1:1000 in LI-COR blocking buffer/0.1% Tween-20. Wells, which are treated with blocking buffer with Tween but no antibody, are used as a background control. Wells are washed twice with PBS Tween 0.1% to remove free SP1 antibodies, and the cells are incubated at room temp for 60−90 min in LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000) and DRAQ5 DNA dye diluted in LI-COR blocking buffer containing 0.1% Tween-20 and 0.01% SDS. Cells are then washed with 0.1%Tween-20/PBS three times. Plates are scanned on a LI-COR Odyssey infrared imaging system.
G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader, and the CDK4/6 inhibitor lerociclib inhibit tumor growth in animal models of endocrine-resistant breast cancer.
[ Breast Cancer Res Treat, 2020, 10.1007/s10549-020-05575-9]
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