Derazantinib

카탈로그 번호S8609 배치:S860902

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기술 자료

화학식

C29H29FN4O
분자량 468.57 CAS 번호 1234356-69-4
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 93 mg/mL (198.47 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 4.650mg/ml (9.92mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 93 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 0.465mg/ml (0.99mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 9.3 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Derazantinib은 fibroblast growth factor receptor (FGFR)의 경구 생체이용률이 있는 억제제로, FGFR2에 대해 IC50 값 1.8 nM, FGFR1 및 3에 대해 4.5 nM을 나타내며, FGFR4에 대해서는 더 낮은 효능(IC50=34 nM)을 보였다. 또한 RET, DDR2, PDGFRβ, VEGFR 및 KIT도 억제한다.
표적
FGFR2
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 DDR2
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 더 보기
1.8 nM 3 nM 3.6 nM 4.1 nM 4.1 nM
시험관 내(In vitro)

ARQ-087은 증폭, 융합 및 돌연변이를 포함한 FGFR 조절 이상에 의해 유도되는 세포주에서 항증식 활성을 나타냅니다. FGFR2 단백질 수치가 높은 세포주에서 세포 주기 연구는 ARQ 087 유도 G1 세포 주기 정지 및 후속적인 세포자멸사 유도 사이에 양의 관계를 보여줍니다. ARQ 087은 용량 의존적으로 FGFR1 및 FGFR2의 자가인산화를 억제합니다. 전체 길이 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 과발현하는 Cos-1 세포에서 ARQ 087은 각각 EC50 값 < 0.123 μM, 0.185 μM, 0.463 μM, >10 μM으로 이들의 인산화를 억제합니다. ARQ 087은 ATP 경쟁 메커니즘을 통해 FGFR 키나아제를 억제하며, FGFR 키나아제의 비활성 형태와 완전 활성 형태 모두를 억제할 수 있습니다. 따라서 ARQ 087은 자가인산화 억제뿐만 아니라 인산화된 활성 키나아제 억제를 통해 FGFR 활성화를 지연시킵니다.
생체 내(In Vivo)

ARQ 087은 SNU-16 인간 이종이식 종양에서 FGFR 신호 전달을 약화시켜 phospho-FGFR, phospho-FRS2-α 및 phospho-ERK의 감소를 유도하는 반면, 총 FGFR2 단백질은 영향을 받지 않습니다. ARQ 087은 유전자 증폭 및 융합이 있는 FGFR2 변형 SNU-16 및 NCI-H716 이종이식 종양 모델에서 생체 내 종양 성장을 효과적으로 억제합니다. ARQ 087은 여러 생체 내 이종이식 모델에서 효능을 입증했으며, 최대 75 mg/kg 용량에서도 잘 내약성을 보였습니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • Ki 및 억제 모드 결정

    ARQ 087의 키나아제 억제 활성은 비오틴화된 PYK2 펩타이드 기질 및 ATP를 이용하여 재조합 FGFR1 또는 FGFR2 단백질에 대해 결정되었습니다. ARQ 087은 3배 희석 방식을 이용하여 DMSO에서 적정되었고, 최종 DMSO 농도 10%를 위해 탈이온수에서 10배 추가 희석되었습니다. 이러한 희석액 또는 차량의 부피(2.5 μL)가 반응 플레이트의 각 웰에 첨가되었습니다. FGFR1 또는 FGFR2는 최종 농도 0.50 또는 0.25 nM(각각)을 위해 17.5 μL의 부피로 각 웰에 분석 완충액(50 mM Tris, pH 8.0, 0.02 mg/mL BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.1 mM Na3PO4, 1 mM DTT)에 첨가되었습니다. 30분 전배양 기간 후, ATP와 기질이 최종 농도 0-1,000 μM ATP 및 80 nM 비오틴화된 PYK2를 위해 분석 완충액(5 μL)에 첨가되어 최종 반응 부피는 25 μL이었습니다. 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었고, 이어서 EDTA, AlphaScreen™ 스트렙타비딘 도너 및 P-TYR-100 억셉터 비드를 함유하는 분석 완충액에 제조된 10 μL 정지/검출 혼합물을 첨가하여 암실에서 정지되었습니다. 최종 농도는 10 mM EDTA 및 AlphaScreen™ 도너 및 억셉터 비드 모두 500 ng/웰이었습니다. 분석 플레이트는 실온에서 60분 동안 암실에서 배양되었고, 플레이트는 Perkin Elmer, Envision Multilabel 플레이트 리더에서 판독되었습니다(여기 파장: 640 nm, 방출 파장: 570 nm). 효소 농도의 효과는 강력 결합 억제제에 적용되었으며, 필요한 경우 효소 농도가 사용된 분석 조건에서 IC50 값보다 높으면 IC50 값은 Ki 값으로 변환되었습니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    NCI-H716 and SNU-16 cells

  • 농도

    0.1 μM or 1 μM

  • 배양 시간

    24 or 72 hours

  • 방법

    Cells are plated and incubated at 37°C overnight and subsequently treated with 0.1 μM or 1 μM of ARQ 087 for 24 or 72 hours. The cells were fixed and stained with Cycletest Plus Reagent kit and cell cycle profiles were analyzed using a FACS Calibur flow cytometer.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    female NCr nu/nu mice (SNU-16) or CB17 SCID mice (NCI-H716)

  • 용량

    0, 25, 50, and 75 mg/kg

  • 투여

    oral administration

참조

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023172/

Sellecks Derazantinib 인용됨 4 출판물

Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR inhibitors Across FGFR2-Driven Malignancies [ Clin Cancer Res, 2024, 10.1158/1078-0432.CCR-24-1834] PubMed: 39226398
Resistance to Selective FGFR Inhibitors in FGFR-Driven Urothelial Cancer [ Cancer Discov, 2023, 13(9):1998-2011] PubMed: 37377403
Intracellular FGF1 protects cells from apoptosis through direct interaction with p53 [ Cell Mol Life Sci, 2023, 80(10):311] PubMed: 37783936
Carcinoma of unknown primary: Molecular tumor board-based therapy [ CA Cancer J Clin, 2022, 2(6):510-523.] PubMed: 36006378

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