Doramapimod (BIRB 796)

카탈로그 번호S1574 배치:S157402

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기술 자료

화학식

C31H37N5O3
분자량 527.66 CAS 번호 285983-48-4
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 106 mg/mL (200.88 mM)
Ethanol 106 mg/mL (200.88 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Doramapimod (BIRB 796)는 세포 유리 분석에서 p38α/β/γ/δ에 대해 각각 38 nM, 65 nM, 200 nM 및 520 nM의 IC50을 갖는 팬-p38 MAPK 억제제입니다. THP-1 세포에서 0.1 nM의 Kd로 p38α에 결합하며, JNK2에 비해 330배 더 큰 선택성을 보이고 c-RAF, Fyn 및 Lck에 대한 약한 억제, ERK-1, SYK, IKK2에 대한 미미한 억제를 나타냅니다.
표적
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
시험관 내(In vitro)

Doramapimod (BIRB 796)는 ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, EGF 수용체 키나아제, HER2, 단백질 키나아제 A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I 및 II) 및 PKC-γ에 대해 유의미한 억제를 보이지 않습니다. 이 화합물은 모르폴린 산소와 p38α의 ATP 결합 도메인 사이에 수소 결합을 형성하여 결합 친화도를 크게 향상시킵니다. 현재 알려진 인간 p38 MAP 키나아제에 대한 가장 강력하고 느리게 해리되는 억제제 중 하나입니다.

각각 1.4 및 0.1 nM의 IC50으로 c-Raf-1 및 Jnk2α2를 강력하게 억제합니다.

BIRB796은 또한 p38α에서보다 더 높은 농도에서 SAPK3/p38γ의 활성 및 활성화를 억제합니다. 이는 생리학적 SAPK3/p38γ 기질인 스캐폴드 단백질 SAP97의 스트레스 유발 인산화를 차단합니다. 이 화합물은 HEK293 세포에서 JNK1/2 활성화 및 활성을 차단하지만, Hela 세포에서 ERK1/ERK2의 활성화 및 활성은 억제하지 않습니다. 또한, BIRB796이 p38 MAPK 또는 JNK1/2에 결합하는 것은 상위 키나아제 MKK6 또는 MKK4에 의한 인산화를 저해하는 것이지 탈인산화를 촉진하는 것이 아닙니다.

이는 p38 MAPK 및 Hsp27 인산화의 기본 및 상향 조절을 차단하여 세포 독성 및 카스파제 활성화를 향상시킵니다. 이 화합물은 TNF-α 및 TGF-β1에 의해 유발되는 BMSC의 IL-6 및 VEGF 분비를 하향 조절합니다.

이는 피라졸 스캐폴드를 가지고 있으며, 친유성 t-부틸 그룹을 하위 선택성 부위에, 톨릴 고리를 상위 선택성 부위에 배치합니다. 이 화합물은 또한 B-Raf 및 Abl을 각각 83 nM 및 14.6 μM의 IC50으로 억제합니다.

생체 내(In Vivo)

Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg)은 LPS로 자극된 쥐에서 TNF-α의 84%를 억제하며, 확립된 콜라겐 유발 관절염 쥐 모델에서 효능을 나타냅니다.

이 화합물은 쥐에 경구 투여 후에도 우수한 약동학적 성능을 보입니다.

특징 3상 임상 시험에서 테스트된 최초의 p38 MAPK 억제제.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[6]
  • LPS-자극 TNF-α 생산 억제를 위한 THP-1 세포 분석 절차

    THP-1 세포는 Doramapimod (BIRB 796)의 존재 유무에 따라 30분 동안 전배양됩니다. 세포 혼합물은 LPS (최종 1 μg/mL)로 자극되고, 위와 같이 밤새 (18-24시간) 배양이 계속됩니다. 상층액은 시판되는 ELISA를 통해 인간 TNF-α에 대해 분석됩니다. 데이터는 3-매개변수 로지스틱 모델을 사용하는 비선형 회귀 분석을 통해 EC50 값을 얻기 위해 결합되고 분석됩니다. 이 화합물은 각 실험에서 분석되며 EC50의 95% 신뢰 구간은 16 nM에서 22 nM 사이입니다.
동물 연구:

[2]
  • 동물 모델

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • 용량

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • 투여

    Intravenous injection or by oral

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

고객 제품 검증

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

데이터 출처 [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

데이터 출처 [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

데이터 출처 [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

데이터 출처 [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

Sellecks Doramapimod (BIRB 796) 인용됨 133 출판물

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

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