Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate

카탈로그 번호S7765 배치:S776502

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기술 자료

화학식

C24H29FN6O5
분자량 500.52 CAS 번호 915769-50-5
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (199.79 mM)
Water 66 mg/mL (131.86 mM)
Ethanol 1 mg/mL (1.99 mM)
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate는 다중 표적 RTK 억제제인 Dovitinib의 락테이트이며, 주로 클래스 III (FLT3/c-Kit)에 대해 IC50이 1 nM/2 nM이고, 클래스 IV (FGFR1/3) 및 클래스 V (VEGFR1-4) RTK에도 8-13 nM의 IC50으로 강력하며, InsR, EGFR, c-Met, EphA2, Tie2, IGFR1 및 HER2에는 덜 강력합니다. 4상.
표적
FLT3 c-Kit FGFR1 VEGFR3/FLT4 FGFR3 더 보기
1 nM 2 nM 8 nM 8 nM 9 nM
시험관 내(In vitro)

Dovitinib은 WT 및 F384L-FGFR3 발현 B9 세포의 FGF-자극 성장을 25nM의 IC50으로 강력하게 억제합니다. 또한 Dovitinib은 FGFR3의 다양한 활성화 돌연변이를 발현하는 B9 세포의 증식을 억제합니다. 흥미롭게도, Dovitinib에 대한 다양한 FGFR3 돌연변이의 민감도에는 최소한의 차이가 관찰되었으며, 각 돌연변이에 대한 IC50는 70~90nM 범위였습니다. 벡터만 포함하는 IL-6 의존성 B9 세포(B9-MINV 세포)는 최대 1μM 농도에서 Dovitinib의 억제 활성에 저항합니다. Dovitinib은 KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) 및 KMS18 (FGFR3-G384D) 세포의 세포 증식을 각각 90nM (KMS11 및 OPM2) 및 550nM의 IC50으로 억제합니다. Dovitinib은 FGF-매개 ERK1/2 인산화를 억제하고 FGFR3 발현 원발성 MM 세포에서 세포독성을 유도합니다. BMSC는 500nM Dovitinib으로 처리하고 기질에서 배양한 세포의 성장 억제가 44.6%인 반면, BMSC 없이 배양한 세포의 성장 억제는 71.6%로, 완만한 저항성을 부여합니다. Dovitinib은 M-CSF 성장 구동 마우스 골수모세포주인 M-NFS-60의 증식을 중간 유효 농도(EC50) 220nM으로 억제합니다. SK-HEP1 세포를 Dovitinib으로 처리하면 세포 수의 용량 의존적 감소와 G2/M기 정지, G0/G1 및 S기 감소, 부착 비의존적 성장 억제 및 bFGF 유도 세포 운동성 차단이 발생합니다. SK-HEP1 세포에서 Dovitinib의 IC50은 약 1.7μM입니다. Dovitinib은 또한 SK-HEP1 및 21-0208 세포 모두에서 FGFR-1, FGFR 기질 2α (FRS2-α) 및 ERK1/2의 기저 인산화 수준을 유의하게 감소시키지만 Akt는 감소시키지 않습니다. 21-0208 HCC 세포에서 Dovitinib은 bFGF 유도 FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2 인산화를 유의하게 억제하지만 Akt는 억제하지 않습니다.

생체 내(In Vivo)

Dovitinib은 생체 내에서 세포정지 및 세포독성 반응을 모두 유도하여 FGFR3 발현 종양의 퇴행을 초래합니다. Dovitinib은 종양 이종이식편에서 발현되는 표적 수용체 티로신 키나아제(RTK)에 대한 용량 및 노출 의존적 억제를 보여줍니다. Dovitinib은 6개 HCC 세포주의 종양 성장을 강력하게 억제합니다. Angiogenesis 억제는 FGFR/PDGFRβ/VEGFR2 신호 전달 경로의 비활성화와 관련이 있었습니다. 정위 모델에서 Dovitinib은 원발성 종양 성장 및 폐 전이를 강력하게 억제하고 생쥐의 생존을 유의하게 연장했습니다. Dovitinib 투여는 대형 기확립 종양(500-1,000 mm3)을 포함한 유의미한 종양 성장 억제 및 종양 퇴행을 초래합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • 시험관 내 키나아제 분석

    Dovitinib에 의한 RTK 억제에 대한 50% 억제 농도(IC50) 값은 시간 분해 형광(TRF) 또는 방사능 형식으로 결정되며, Dovitinib에 의한 해당 효소의 기질로의 인산 전이 억제를 측정합니다. FGFR3, FGFR1, PDGFRβ 및 VEGFR1-3의 키나아제 도메인은 50mM HEPES (N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산), pH 7.0, 2mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM NaF, 1mM 디티오트레이톨 (DTT), 1mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA), 0.25μM 비오틴화 펩타이드 기질 (GGGGQDGKDYIVLPI) 및 해당 효소의 Km에 따라 1~30μM 아데노신 삼인산 (ATP)에서 분석됩니다. ATP 농도는 Km과 같거나 그보다 약간 낮습니다. c-KIT 및 FLT3 반응의 경우 pH는 0.25~1μM 비오틴화 펩타이드 기질 (GGLFDDPSYVNVQNL) 존재 하에 0.2~8μM ATP로 7.5로 증가됩니다. 반응은 실온에서 1~4시간 동안 배양되며, 인산화된 펩타이드는 정지 반응 완충액 (25mM EDTA [에틸렌디아민테트라아세트산], 50mM HEPES, pH 7.5)이 포함된 스트렙타비딘 코팅 미세역가 플레이트에 포획됩니다. 인산화된 펩타이드는 Europium 표지 항인산티로신 항체 PT66을 사용하는 DELFIA TRF 시스템으로 측정됩니다. IC50에 대한 Dovitinib의 농도는 XL-Fit 데이터 분석 소프트웨어 버전 4.1 (IDBS)를 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산됩니다. 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF-1R), PDGFRα, 인슐린 수용체 (InsR) 및 인슐린 유사 성장 인자 수용체 1 (IGFR1) 키나아제 활성의 억제는 ATP의 Km에 가까운 ATP 농도에서 결정됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    B9 cells, MM cell lines

  • 농도

    100 nM

  • 배양 시간

    48-96 hours

  • 방법

    Cell viability is assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyl tetrazolium (MTT) dye absorbance. Cells are seeded in 96-well plates at a density of 5 × 103 (B9 cells) or 2 × 104 (MM cell lines) cells per well. Cells are incubated with 30 ng/mL aFGF and 100 μg/mL heparin or 1% IL-6 where indicated and increasing concentrations of Dovitinib. For each concentration of Dovitinib, 10 μL aliquots of drug or DMSO diluted in culture medium is added. For drug combination studies, cells are incubated with 0.5 μM dexamethasone, 100 nM Dovitinib, or both simultaneously where indicated. To evaluate the effect of Dovitinib on growth of MM cells adherent to BMSCs, 104 KMS11 cells are cultured on BMSC-coated 96-well plates in the presence or absence of Dovitinib. Plates are incubated for 48 to 96 hours. For assessment of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)-mediated growth, 5 × 103 M-NFS-60 cells/well are incubated with serial dilutions of Dovitinib with 10 ng/mL M-CSF and without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). After 72 hours cell viability is determined using Cell Titer-Glo Assay. Each experimental condition is performed in triplicate.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    8-week-old female BNX mice bearing KMS11 cells

  • 용량

    10, 30, or 60 mg/kg

  • 투여

    p.o.

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027573/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15897558/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21521775/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15598814/

고객 제품 검증

<p>(c) Percent survival for the AGS cancer cell line is shown with FGFR2 inhibitors of varying specificity. (d) The KatoIII diffuse gastric cancer cell line was treated with FGFR2 inhibitors of varying specificity. The Y-axis depicts percent survival versus the X-axis with log concentrations. In all panels, error bars represent standard error of the mean. The difference in percent cell survival between KatoIII and AGS cells was statistically significant (P <0.05) at the three highest concentrations of all drugs, except Brivanib which was only significant at the highest concentration.</p>

, , Genome Biol, 2014, 15(8):428.

Stable BaF3.FGFR2 cells were pretreated in IL-3-free BaF3 media for 90 minutes at 37°C. After the 90-minute incubation period, the media were removed and the cells were incubated for 7.5 minutes at 37°C with media containing 5 µg/ml heparan sulfate and 16 nM FGF10. Cells were lysed in lysis buffer containing phosphatase inhibitors and 150 µg of total protein was separated on an SDS-PAGE, transferred to a nitrocellulose membrane, and probed using an anti-pan-phospho-FGFR, anti-FGFR2 (BEK-C17), and anti-tubulin antibodies.

데이터 출처 [ , , Neoplasia, 2013, 15(8):975-88 ]

The small molecule kinase inhibitor dovitinib can partially reverse the effects of FGF-2. Quantification of centrosome aberrations (A), mitotic defects (B), deviations from the modal number of chromosome 8 (C) and Comet assay features of DNA damage (D–F). LNCaP cells were treated with dH2O (control for rFGF-2), 10 ng/ml rFGF-2, 0.1% DMSO (control for dovitinib), 1μM dovitinib or both rFGF-2 and dovitinib for 72 hour. Note that dovitinib could partially reverse the effects of rFGF-2 on the observed cellular alterations. Mean and standard error of at least 3 independent experiments are shown. Asterisks indicate the statistical significance level as indicated above with cells treated with FGF-2 alone used as reference.

데이터 출처 [ , , Urol Oncol, 2018, 36(8):365 ]

The effect of dovitinib on BMP-2-induced osteoblast differentiation was detected by visualizing the induction of ALP in C2C12 cells. Scale bars represent 100 μm.

데이터 출처 [ , , Mol Cells, 2016, 39(5):389-94 ]

Sellecks Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate 인용됨 31 출판물

Lysine acetylation restricts mutant IDH2 activity to optimize transformation in AML cells [ Mol Cell, 2021, S1097-2765(21)00507-4] PubMed: 34289383
Targeting fibroblast growth factor receptors to combat aggressive ependymoma [ Acta Neuropathol, 2021, 10.1007/s00401-021-02327-x] PubMed: 34046693
Newly identified members of fibroblast growth factor receptor 1 splice variants engage in crosstalk with the AXL/AKT axis in salivary adenoid cystic carcinoma [ Cancer Res, 2021, canres.1780.2020] PubMed: 33408119
Effects of FGFR Tyrosine Kinase Inhibition in OLN-93 Oligodendrocytes [ Cells, 2021, 10(6)1318] PubMed: 34070622
Entrectinib Induces Apoptosis and Inhibits the Epithelial-Mesenchymal Transition in Gastric Cancer with NTRK Overexpression [ Int J Mol Sci, 2021, 23(1)395] PubMed: 35008821
TRK inhibitors block NFKB and induce NRF2 in TRK fusion-positive colon cancer [ J Cancer, 2021, 12(21):6356-6362] PubMed: 34659525
TRK inhibitors block NFKB and induce NRF2 in TRK fusion-positive colon cancer [ Journal of Cancer, 2021, 12(21): 6356-6362] PubMed: None
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
Effects of FGFR inhibitors TKI258, BGJ398 and AZD4547 on breast cancer cells in 2D, 3D and tissue explant cultures [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 10.1007/s13402-020-00562-0] PubMed: 33119860
Anti-Proliferative Effect of Allium senescens L. Extract in Human T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Cells [ Molecules, 2020, 26(1)E35] PubMed: 33374788

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