Fenebrutinib (GDC-0853)

카탈로그 번호S8421 배치:S842101

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기술 자료

화학식

C₃₇H₄₄N₈O₄

분자량

664.80

CAS 번호

1434048-34-6

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

8 mg/mL (12.03 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	0.400mg/ml (0.60mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	0.200mg/ml (0.30mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 4 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

Fenebrutinib (GDC-0853)는 Btk에 대해 0.91 nM의 Ki 값을 가지는 강력하고 선택적이며 비공유 브루톤 티로신 키나아제 (BTK) 억제제입니다. 이 화합물은 3가지 비표적(Bmx: 153배, Fgr: 168배, Src: 131배)에 대해 100배 이상의 선택성을 나타냅니다.

표적

BTK (Cell-free assay)	BTK C481R (Cell-free assay)	BTK C481S (Cell-free assay)	BTK T474M (Cell-free assay)	BTK T474I (Cell-free assay)
0.91 nM(Ki)	1.3 nM(Ki)	1.6 nM(Ki)	3.4 nM(Ki)	12.6 nM(Ki)

시험관 내(In vitro)

1 μM 농도로 광범위한 인간 키나아제 생화학 분석 패널에 대해 테스트했을 때, Fenebrutinib (GDC-0853)는 286개의 비표적 키나아제 중 3개만을 억제합니다. 결정된 IC50 값에 따르면, Btk에 대한 선택성은 이 3가지 비표적 각각에 대해 100배 이상입니다: Bmx (153배), Fgr (168배), Src (131배). 이 화합물은 B-세포 BCR 및 단핵구 FcγR 신호 전달을 모두 차단합니다. 생체 외 Btk 효소 생화학 분석에서 Btk와 18.3 ± 2.8 시간의 평균 체류 시간을 나타냅니다. WT Btk 및 C481S 돌연변이의 세포 자가인산화를 차단합니다. BCR 자극 전에 GDC-0853로 생체 외 처리된 CLL (만성 림프구성 백혈병) 세포는 BTK 인산화 수준 감소와 PLCγ2, AKT, ERK를 포함한 하류 표적의 활성화 감소를 보여줍니다. NF-κB 의존적 전사를 억제하고 활성화를 감소시키며 이동을 손상시킵니다. 이 화합물은 세포 시스템에서 EGFR 및 ITK 억제가 부족하며 T-세포 수용체 활성화에 영향을 미치지 않습니다.

생체 내(In Vivo)

Fenebrutinib (GDC-0853)은 27.4 mL/min/kg의 중간 정도의 청소율과 복강내 주사로 0.2 mg/kg 또는 경구로 1 mg/kg 투여된 쥐에서 우수한 생체이용률(F=65%)을 가집니다. 혈장 청소율은 27.4 mL/min/kg, 분포 부피(Vd)는 5.42 L/kg, 혈장 반감기(t_1/2)는 2.2 시간입니다. 이 화합물은 개에서도 유리한 PK 특성을 보여줍니다. 3.8시간의 반감기(Cl_p 10.9 mL/min/kg, V_d 2.96 L/kg) 및 높은 경구 생체이용률(85%)은 개 독성 연구에서 충분한 노출을 달성할 수 있도록 합니다. 쥐와 개 모두에서 잘 견디며 전반적으로 유리한 안전성 프로필을 보입니다. GDC-0853은 류마티스 관절염 및 기타 B-세포 또는 골수 세포 매개 자가면역 질환 치료에 유용합니다. 단일 상승 용량(SAD) 연구(0.5 mg ~ 600 mg) 및 14일 동안의 다중 상승 용량(MAD) 연구(250 mg BID ~ 500 mg QD)에서 심각한 부작용, 안전성 신호, 용량 제한 독성 없이 매우 잘 견디는 것으로 나타났습니다. 잘 흡수되고 선형적이며 용량 비례적인 약동학을 보였습니다. Sprague-Dawley (SD) 쥐에게 이 화합물과 기타 구조적으로 다양한 BTK 억제제를 7일 이상 투여하면 다발성 섬 중심 출혈, 염증, 섬유증, 색소 함유 대식세포 및 인접한 소엽성 외분비 선세포 위축, 퇴행 및 염증으로 구성된 췌장 병변을 유발합니다. 유사한 소견은 훨씬 더 높은 노출량에서도 생쥐나 개에서는 관찰되지 않았습니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:^{^[1]}	키나아제 선택성 Fenebrutinib (GDC-0853) 키나아제 선택성은 1 µM 농도에서 세포질 및 수용체 티로신 키나아제, 세린/트레오닌 키나아제 및 지질 키나아제를 포함한 최대 287개의 재조합 인간 키나아제 활성 및 결합 분석 패널에서 평가됩니다. 키나아제 활성 분석은 펩타이드 인산화 또는 ADP 생성을 측정하고 결합 분석은 ATP 결합 부위 결합 프로브의 변위를 모니터링합니다. 활성 분석에 사용된 ATP 농도는 일반적으로 각 키나아제에 대해 실험적으로 결정된 겉보기 미카엘리스 상수(Km^app) 값의 2배 이내이며, 결합 분석에 사용된 경쟁적 결합 추적자 농도는 일반적으로 실험적으로 결정된 해리 상수(Kd) 값의 3배 이내입니다. 이 화합물은 각 키나아제에 대해 이중으로 테스트되었으며 평균 % 억제 값이 보고됩니다. 테스트 농도에서 80%에 가깝거나 그 이상으로 억제되는 키나아제의 경우, 50% 억제(IC50)를 유발하는 억제제 농도를 결정하기 위해 동일한 분석을 사용하여 10점 억제제 적정이 수행됩니다.
세포 분석:^{^[3]}	세포주 CLL cells 농도 1 μM 배양 시간 48 hours 방법 Cells are treated with 1 µM Fenebrutinib (GDC-0853) for 48 hours and measured for viability by flow cytometry.
동물 연구:^{^[2]}	동물 모델 Sprague-Dawley, Wistar-Han and Fischer-344 rats (6 to 12 weeks old) 용량 5 or 10 mL/kg 투여 p.o.

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29457982/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27821712/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018078/

Sellecks Fenebrutinib (GDC-0853) 인용됨 4 출판물

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405]	PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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