GMX1778

GMX1778은 NAD+ 생합성 억제를 통해 NAD+ 고갈을 유도하고, 이어서 ATP 고갈을 유도하여 궁극적으로 세포 사멸을 초래합니다. [1] 이 화합물은 세포자멸사 특징을 가진 프로그램된 세포 사멸을 유도합니다. [2] IKK 활성 하향 조절(IC50=8 nM)을 통해 암세포에서 핵인자-카파B 활성을 억제합니다. [3]

GMX1778 (250 mg/kg, p.o.)은 누드 마우스에 이식된 세 가지 다른 인간 신경내분비 종양인 중장 유암종 (GOT1), 췌장 유암종 (BON), 및 수질 갑상선암 (GOT2)에 대해 현저한 항종양 활성을 보여줍니다. [4]

• 시험관 내 결합 효소 NAMPT 분석

  재조합 NAMPT 활성은 NAD+ 정량에 기반한 결합 효소 분석을 사용하여 평가됩니다. 반응은 50 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl₂, 0.5 mM β-메르캅토에탄올, 0.005% 소 혈청 알부민, 1% DMSO, 2.0 U/ml 젖산 탈수소효소, 4 mM L-젖산나트륨, 0.4 U/ml 디아포라제, 6 μM 레사주린 나트륨 염, 0.4 mM PRPP, 3.0 nM NMNAT1, 125 μM ATP, 50 μM NM, 및 2~5 μM 재조합 NAMPT로 구성된 혼합물을 사용하여 실온에서 180분 동안 수행됩니다. 형광은 Tecan Safire 플레이트 리더로 측정됩니다 (여기 파장, 560 nm; 방출 파장, 590 nm). Ki 값은 Graphpad Prism 4.0 소프트웨어와 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산됩니다.

• 세포주

  HeLa cells

• 농도

  ~100 nM

• 배양 시간

  72 h

• 방법

  Serial dilutions of GMX1778 in DMSO are performed to achieve a final concentration of 0.2% DMSO. Relative ATP levels after 72 h are determined using a ViaLight HS high-sensitivity cytotoxicity and cell proliferation BioAssay kit per the manufacturer's instructions. For this compound cytotoxicity rescue experiments, cells are treated with NA (10 μM)  simultaneously with this chemical. Sigmoidal dose-response curves are generated by nonlinear regression analysis of variable slope using GraphPad Prism version 4.00 (GraphPad Software) to calculate 50% inhibitory (IC50) values.

• 동물 모델

  Nude mice bearing midgut carcinoid (GOT1), pancreatic carcinoid (BON) and medullary thyroid cancer (GOT2) tumors

• 용량

  ~250 mg/kg

• 투여

  p.o.