Olverembatinib (GZD824) dimesylate

카탈로그 번호S7194 배치:S719401

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기술 자료

화학식

C29H27F3N6O.2CH4O3S
분자량 724.77 CAS 번호 1421783-64-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (137.97 mM)
Water 100 mg/mL (137.97 mM)
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
Saline

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 20.000mg/ml (27.59mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 20 mg of this product to 1 ml of physiological saline (0.9% NaCL solution), mix evenly to make it clear, The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Olverembatinib (GZD824) dimesylate는 Bcr-Abl(WT) 및 Bcr-Abl(T315I)에 대한 새로운 경구 생체 이용 가능한 Bcr-Abl 억제제로, IC50은 각각 0.34 nM 및 0.68 nM입니다.
표적
Abl (Q252H) Abl (E255K) Abl (M351T) Abl Abl (H396P) 더 보기
0.15 nM 0.27 nM 0.29 nM 0.34 nM 0.35 nM
시험관 내(In vitro) GZD824는 야생형 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포의 성장을 IC50 1.0 nM로 강력하게 억제합니다. 생화학적 키나아제 억제 및 강력한 단백질 결합 친화도와 매우 일치하게, GZD824는 Bcr-AblT315I 변이체 및 14가지 다른 내성 관련 Bcr-Abl 변이체를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 또한 강력하게 억제합니다. 또한, GZD824는 K562 CML 세포에서 농도 의존적으로 Bcr-Abl뿐만 아니라 하류 Crkl 및 STAT5의 활성화를 효율적으로 억제합니다.
생체 내(In Vivo) GZD824는 5 및 10 mg/kg/일 용량에서 K562 종양 이종이식편 및 Ku812 이종이식 모델에서 사망률 또는 유의미한 체중 손실 없이 용량 의존적으로 종양 성장을 억제합니다. 또한, GZD824 (20 mg/kg/일)는 Bcr-AblWT 및 Bcr-AblT315I를 발현하는 동종이식 Ba/F3 세포를 가진 마우스에서 종양 성장을 억제합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 펩타이드 기질 인산화를 감지하는 FRET 기반 Z′-Lyte 분석

    키나아제 ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) 및 ABL1(Y253F)은 P3049, PV3864, PV3865, PV3866 및 PV3863은 곤충 세포에서 발현되고 히스티딘 태그가 붙은 전체 길이 인간 재조합 단백질입니다. Abl1 및 그 변이체에 대한 억제제의 억제 활성은 FRET 기반 Z′-Lyte 분석 시스템을 사용하여 384웰 플레이트에서 수행됩니다. 간략하게, 키나아제 기질은 5 μL의 키나아제 반응 완충액에 희석되고 키나아제가 추가됩니다. 지정된 농도의 화합물(10 nL)은 Echo 액체 핸들러를 사용하여 반응에 전달되고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 배양됩니다. 그런 다음 5 μL의 2X ATP 용액을 추가하여 반응을 시작하고, 혼합물은 실온에서 2시간 더 배양됩니다. 결과 반응에는 10 μM(야생형 Abl1 및 변이체 Y253F, Q252H, M351T 및 H396P의 경우) 또는 5 μM(변이체 E255K, G250E, T315I의 경우)의 ATP, 50 mM HEPES(pH 7.5)에 2 μM의 Tyr2 펩타이드 기질, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.0247 μg/mL Abl1 및 적절한 억제제가 포함됩니다. 그런 다음 5 μL의 개발 시약을 추가하고, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 배양한 후 5 μL의 정지 용액을 추가합니다. 445 nm(쿠마린)/520 nm(형광체)의 형광 신호 비율은 EnVision Multilabel Reader에서 검사됩니다. 데이터는 Graphpad Prism5를 사용하여 분석됩니다. 데이터는 세 가지 실험의 평균값입니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    Ba/F3 cells expressing wildtype and mutant Bcr-Abl

  • 농도

    0-50 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Cells in the logarithmic phase are plated in 96-well culture dishes. Twenty-four hours later, cells are treated with the corresponding compounds or vehicle control at the indicated concentration for 72 h. CCK-8 is added into the 96-well plates (10 μL/well) and incubated with the cells for 3 h. OD450 and OD650 are determined by a microplate reader. Absorbance rate (A) for each well is calculated as OD450 – OD650. The cell viability rate for each well is calculated as V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100%, and the data were further analyzed using Graphpad Prism5. The data are the mean value of the three experiments. As is the absorbance rate of the test compound well, Ac is the absorbance rate of the well without either cell or test compound, and Ab is the absorbance rate of the well with cell and vehicle control.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    Mice xenograft or allograft tumor models using K562 and transformed Ba/F3 cells expressing native Bcr-Abl or Bcr-Abl mutants.

  • 용량

    ~20 mg/kg

  • 투여

    oral gavage

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301703/

고객 제품 검증

<p>B. Western blot analysis of phosphorylated Akt, S6 and CrkL in T-ALL cell lines treated for 4 h with 2 μM Imatinib or Nilotinib or 0.1 μM GZD824. Twenty-five μg of protein were blotted to each lane. β-Actin documented equal lane loading. Imatinib, Nilotinib and GZD824 were abbreviated in IMA, NIL and GZD.</p>

, , Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853

Sellecks Olverembatinib (GZD824) dimesylate 인용됨 6 출판물

c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation and lung injury in abdominal sepsis [ Lab Invest, 2021, 10.1038/s41374-021-00683-6] PubMed: 34732849
GZD824 Inhibits GCN2 and Sensitizes Cancer Cells to Amino Acid Starvation Stress [ Mol Pharmacol, 2020, 98(6):669-676] PubMed: 33033108
c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation, inflammation, and tissue damage in severe acute pancreatitis. [ J Leukoc Biol, 2019, 106(2):455-466] PubMed: 30861207
The Lung is a Host Defense Niche for Immediate Neutrophil-Mediated Vascular Protection. [ Sci Immunol, 2017, 2(10)] PubMed: 28626833
PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(14):23213-23227] PubMed: 28390196
Synergistic effects of selective inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway or NUP214-ABL1fusion protein in human Acute Lymphoblastic Leukemia. [Simioni C, et al. Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853] PubMed: 27821800

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