Savolitinib (AZD6094)

볼리티닙은 뛰어난 키나제 선택성과 탁월한 효능을 가지고 있습니다[1]. 볼리티닙은 위암 세포주 패널에서 높은 선택성 프로파일을 보여주며, cMET 조절 장애가 있는 세포주에서만 강력하게 세포 성장을 억제합니다 (EC50 값 0.6 nM/L-12.5 nM/L)[2]. 볼리티닙은 Caco-2 세포 단층을 통한 유출 수송 없이 높은 막 투과성을 가지며, 무시할 수 있는 P-gp 억제 (IC50 > 17 M)를 나타냅니다. 볼리티닙은 사람 간 마이크로솜에서 유의미한 가역적 또는 기전 기반 CYP 억제를 보이지 않으며, 사람 간세포에서 CYP1A2 및 CYP3A4의 유도를 나타내지 않습니다[3].

마우스 약동학 연구 (수컷 ICR 마우스)에서 화합물의 청소율은 4.28 L/(h·kg)이고 반감기는 1.7 h입니다. 중간 정도의 경구 생체 이용률 (F = 27.2%)에도 불구하고, 전반적인 혈장 노출은 훨씬 높습니다. 볼리티닙은 U87MG 피하 이종이식 모델에서 용량 의존적인 종양 성장 억제를 보입니다[1]. 이 치료는 c-MET 신호 전달의 약력학적 조절과 cMET 조절 장애 위암 환자 유래 종양 이종이식 모델 3/3에서 강력한 종양 정체를 유도하지만, 위암 대조 모델에서는 무시할 수 있는 활성을 가집니다[2]. 볼리티닙은 중간 정도의 혈장 단백질 결합률 (쥐, 개, 사람에서 60%~70%; 마우스에서 40%; 원숭이에서 80%)을 가지며, 쥐의 다양한 장기에 넓게 분포하며, 혈장 수준에 비해 간과 신장에서 높은 노출을 보이고 뇌, 척수 및 고환에서는 매우 낮은 노출을 보입니다. 마우스, 쥐 및 개를 대상으로 한 PK 연구에서 볼리티닙은 빠른 경구 흡수 (Tmax<2.5 h)와 높은 노출을 보이며, 각각 27.2%, 42.6% 및 86.3%의 허용 가능한 생체 이용률을 보입니다. 생체 내 청소율 (CL)은 마우스, 쥐 및 개에서 각각 11.0, 11.8 및 3.5 mL/min/kg이며, 이는 낮은 추출 비율을 나타냅니다. 정상 상태의 분포 용적 (Vss)은 이들 종에서 각각 0.4, 1.4 및 1.4 L/kg이며, 이는 중간에서 낮은 분포 패턴을 나타냅니다. 볼리티닙은 또한 쥐에서 1~25 mg/kg, 개에서 2~10 mg/kg의 용량 범위에서 선형 약동학 (PK)을 보입니다. 음식은 개의 PK 프로파일에 거의 영향을 미치지 않습니다. 대조적으로, 원숭이에서 볼리티닙은 시험관 내 대사 결과와 일치하는 현저히 높은 추출 비율 (CL=17.2 mL/min/kg)을 보입니다. 볼리티닙의 빠른 흡수 (Tmax=1.9 h)와 중간 정도의 낮은 분포 (Vss=0.7 L/kg)를 고려할 때, 원숭이에서 볼리티닙의 낮은 경구 생체 이용률 (1.9%)은 과도한 초회 통과 추출의 결과로 간주됩니다. 전반적으로 볼리티닙은 유리한 전임상 PK/ADME 특성을 보입니다[3].

• 세포주

  NCI-H441 cells

• 농도

  --

• 배양 시간

  1 h

• 방법

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• 동물 모델

  Female athymic mice

• 용량

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• 투여

  oral administration/i.v.