Neratinib (HKI-272)

카탈로그 번호S2150 배치:S215003

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기술 자료

화학식

C30H29ClN6O3
분자량 557.04 CAS 번호 698387-09-6
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 2 mg/mL (3.59 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Neratinib은 무세포 분석에서 IC50가 59nM 및 92nM인 고도로 선택적인 HER2 및 EGFR 억제제입니다. KDR과 Src를 약하게 억제하며, Akt, CDK1/2/4, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf 및 c-Met에 대한 유의미한 억제는 없습니다. 3상.
표적
HER2
(Cell-free assay)		 EGFR
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)		 Src
(Cell-free assay)
59 nM 92 nM 800 nM 1.4 μM
시험관 내(In vitro) Neratinib은 티로신 키나아제 KDR 및 Src를 각각 0.8 μM 및 1.4 μM의 IC50로 약하게 억제하며, HER2에 비해 14배 및 24배 덜 활성적입니다. 이 화합물은 Akt, cyclin D1/cdk4, cyclin E/cdk2, cyclin B1/cdk1, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf 및 Tpl-2와 같은 다른 세린-트레오닌 키나아제뿐만 아니라 티로신 키나아제 c-Met에 대해서도 활성을 보이지 않습니다. HER2 (3T3/neu)로 형질감염된 3T3 세포와 HER-2 과발현 SK-Br-3 및 BT474 세포의 증식을 선택적으로 억제하며, IC50 값은 2-3 nM로, 비형질감염 3T3 세포뿐만 아니라 EGFR- 및 HER2-음성인 MDA-MB-435 및 SW620에 비해 230배 이상의 효능을 나타냅니다. 이 화학물질은 또한 EGFR 의존성 A431 세포의 증식을 IC50 81 nM로 억제합니다. BT474 세포에서 HER2 수용체 자가인산화를 IC50 5 nM로 감소시키고, A431 세포에서 EGF 의존성 EGFR 인산화를 IC50 3 nM로 감소시킵니다. 이 화합물에 의한 HER-2 차단은 하류 MAPK 및 Akt 경로의 억제를 IC50 2 nM로 유도하며, 트라스투주맙보다 강력합니다. BT474 세포에서 cyclin D1 발현과 Rb-감수성 유전자 생성의 인산화를 IC50 9 nM로 억제하여 G1-S기 정지를 유도하고 궁극적으로 세포 증식을 감소시킵니다.
생체 내(In Vivo) Neratinib의 경구 투여는 3T3/neu 이종이식편의 성장을 유의하게 억제하며, 10, 20, 40, 80 mg/kg/day 용량에서 각각 34%, 53%, 98%, 98%의 억제를 보였습니다. 40 mg/kg/day 투여 후 1시간 이내에 HER-2 인산화가 84% 억제된 것과 일치하게, 이 화합물은 5, 10, 40 mg/kg/day 용량에서 BT474 이종이식편의 성장을 각각 70-82%, 67%, 93% 억제합니다. 또한 SK-OV-3 이종이식편에 대해서도 효과적이며, 5 및 60 mg/kg/day에서 각각 31% 및 85%의 억제를 보입니다. 이 화학물질은 HER-2 의존성 종양보다 EGFR 의존성 A431 이종이식편에 대해 효능이 낮으며, 5 및 20 mg/kg/day에서 각각 32% 및 44%의 억제를 보입니다. HER-2 및 EGFR 발현 수준이 낮은 MCF-7 및 MX-1 이종이식편에 대해서는 활동이 거의 없으며, 80 mg/kg/day에서 28%의 억제만 보여 HER-2 또는 EGFR을 발현하는 세포에 대한 선택적 활성을 시사합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 시간 분해 형광계를 이용한 무세포 자가인산화 분석

    Neratinib은 DMSO에 10mg/mL 농도로 스톡 용액으로 제조하고 25mM HEPES (pH 7.5; 0.002ng/mL-20μg/mL)에 희석합니다. 정제된 재조합 HER2 (아미노산 676-1255) 또는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) (아미노산 645-1186)의 COOH-말단 단편 [100mM HEPES (pH 7.5) 및 50% 글리세롤에 희석]을 4mM HEPES (pH 7.5), 0.4mM MnCl2, 20μM 소듐 바나데이트 및 0.2mM DTT에서 이 화합물의 농도를 증가시키면서 15분 동안 실온에서 96웰 ELISA 플레이트에서 배양합니다. 키나아제 반응은 40μM ATP와 20mM MgCl2를 첨가하여 시작하고 1시간 동안 실온에서 진행시킵니다. 플레이트를 세척하고 유로퓸 표지된 항-포스포-티로신 항체 (15ng/웰)를 사용하여 인산화를 검출합니다. 세척 및 증강 단계 후, Victor2 형광 리더 (여기 파장 340nm, 방출 파장 615nm)를 사용하여 신호를 검출합니다. 수용체 인산화를 50% 억제하는 이 화학물질의 농도 (IC50)는 억제 곡선에서 계산됩니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    3T3, 3T3/neu, A431, BT474, SK-Br-3, MDA-MB-435, and SW480

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations 0.5 ng/mL-5 μg/mL

  • 배양 시간

    2 or 6 days

  • 방법

    Cells are exposed to various concentrations of Neratinib for 2, or 6 days. Cell proliferation is determined using sulforhodamine B, a protein binding dye. Briefly, cells are fixed with 10% trichloroacetic acid and washed extensively with water. Cells are then stained with 0.1% sulforhodamine B and washed in 5% acetic acid. Protein-associated dye is solubilized in 10 mM Tris, and absorbance is measured at 450 nM. The concentration of this compound that inhibits cell proliferation by 50% (IC50) is determined from inhibition curves.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    Female athymic (nude) mice implanted s.c. with 3T3/neu, BT474, MCF-7, or SK-OV-3 cells

  • 용량

    ~80 mg/kg/day

  • 투여

    Gavage

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15173008/

고객 제품 검증

<p>HER2 mutations V777L, D769H, V842I, G309A induce gain-of-function over HER2 WT in MCF10A mammary epithelial cells. B, HER2 WT, L755S, and del.755–759 cells were grown in Matrigel in the presence of DMSO vehicle (0.5%), neratinib (0.5  μmol/L) or gefitinib (0.5  μmol/L). Phase contrast images were obtained as in A. C,  MCF10A-HER2 WT or mutants were seeded in soft agar. After 7 days of growth, they were treated with DMSO vehicle (0.5%), lapatinib (0.5 μmol/L) or neratinib (0.5 μmol/L) for an additional week. Error bars represent 95% highest posterior density intervals. *, Significant difference between the HER2 mutant and HER2 WT; #, the effect of inhibitor treatment was significant (95% highest posterior density interval did not contain 0 for both).  D, photomicrographs of the colonies in soft agar on day 12, magnification ×40. </p>

데이터 출처 [ Cancer Discov , 2013 , 3, 224-37 ]

<p> </p><div>Differential sensitivity of EGFR-mutant glioma and lung cancer cell lines to the irreversible EGFR inhibitors HKI-272 and CI-1033. A, HKI-272 induces cell death in GBM cells with EGFR EC mutation (SKMG3, SF268) but not EGFR wild-type (WT EGFR) cancer cell lines or astrocytes (NHA). Cell death was assessed by trypan blue exclusion after 5 days of inhibitor treatment. Cells lines in black express wild-type EGFR, whereas those in red contain EGFR EC mutations.</div>

데이터 출처 [ Cancer Discov , 2012 , 2, 458-471 ]

<p> </p><div>Differential sensitivity of EGFR-mutant glioma and lung cancer cell lines to the irreversible EGFR inhibitors HKI-272 and CI-1033. C, HKI-272 is more potent than CI-1033 in blocking EGFR phosphorylation in SKMG3 cells with EGFR EC mutation. SKMG3 cells were treated with the indicated doses of CI-1033 or HKI-272, and whole lysates were analyzed by immunoblot with the indicated antibodies.</div>

데이터 출처 [ Cancer Discov , 2012 , 2, 458-471 ]

(C, D) Cells were treated as mentioned above for the indicated times and processed for immunofluorescence experiments with anti-ErbB2 antibody (green). Nuclei were stained with DAPI (blue). Examples of intracellular ErbB2 punctae are indicated with yellow triangles. Scale bar = 10 μm.

데이터 출처 [ , , Cancer Lett, 2016, 382(2):176-185 ]

Sellecks Neratinib (HKI-272) 인용됨 116 출판물

APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer [ Nat Genet, 2025, 57(6):1452-1462] PubMed: 40379787
Sevabertinib, a Reversible HER2 Inhibitor with Activity in Lung Cancer [ Cancer Discov, 2025, 10.1158/2159-8290.CD-25-0605] PubMed: 41090369
Small molecule kinase inhibitor altiratinib inhibits brain cyst forming bradyzoites of Toxoplasma gondii [ J Microbiol, 2025, 63(2):e2409001] PubMed: 40044130
KinoViz: A User-Friendly Web Application for High-Throughput Kinome Profiling Analysis and Visualization in Cancer Research [ Res Sq, 2025, rs.3.rs-6431257] PubMed: 40630533
Hotspot mutations in HER2 interfaces destabilize structure, causing breast cancer treatment failure [ Res Sq, 2025, rs.3.rs-5931887] PubMed: 40166021
Proteogenomic analysis dissects early-onset breast cancer patients with prognostic relevance [ Exp Mol Med, 2024, 56(11):2382-2394] PubMed: 39482530
Peptidylarginine deiminase 3 modulates response to neratinib in HER2 positive breast cancer [ Oncogenesis, 2024, 13(1):30] PubMed: 39097594
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Synergistic Effects of Neratinib in Combination With Palbociclib or Miransertib in Brain Cancer Cells [ World J Oncol, 2024, 15(3):492-505] PubMed: 38751701
The Combination of Afatinib With Dasatinib or Miransertib Results in Synergistic Growth Inhibition of Stomach Cancer Cells [ World J Oncol, 2024, 15(2):192-208] PubMed: 38545471

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