MLN4924 (Pevonedistat)

카탈로그 번호S7109 배치:S710908

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기술 자료

화학식

C21H25N5O4S
분자량 443.52 CAS 번호 905579-51-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 89 mg/mL (200.66 mM)
Ethanol 45 mg/mL (101.46 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5% DMSO 30% PEG 300 5% Tween 80 ddH2O

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 4.000mg/ml (9.02mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween-80 to the above system, mix evenly to clarify it; Then continue to add 600 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 MLN4924는 Nedd8 활성화 효소(NAE)의 저분자 억제제로, IC50는 4 nM입니다.
표적
NAE
(Cell-free assay)
4 nM
시험관 내(In vitro) Pevonedistat (MLN4924)는 NAE 반응의 강력한 결합 산물인 아데노신 59-모노포스페이트(AMP)와 구조적으로 관련이 있습니다. 이 물질(3 μM)은 HCT-116 세포 용해물에서 NAE를 선택적으로 억제하고 HCT-116 세포에서 전체 단백질 회전율을 9% 미만으로 억제합니다. 이 화합물은 HCT-116 세포에서 Ubc12–NEDD8 티오에스터 및 NEDD8–cullin 접합체의 용량 의존적 감소를 유도하며 IC50은 0.1 μM 미만입니다. 이는 알려진 CRL 기질인 CDT1, p27 및 NRF2의 풍부도를 상호적으로 증가시키지만, 비-CRL 기질은 증가시키지 않습니다. 이 물질(3 μM)은 HCT-116 세포에서 8시간 이내에 세포가 S-phase에 축적되도록 유도하고 24시간 이내에 상당수의 세포가 4N DNA 함량을 갖도록 합니다. 동일 농도에서, 이 물질은 pIkappaBalpha의 빠른 축적, 핵 p65 함량 감소, 핵인자-카파B (NF-kappaB) 전사 활성 감소, 그리고 G(1) 정지를 유도하며, 궁극적으로 세포자멸사 유도를 초래합니다. 이는 ABC DLBCL 세포에서 강력한 NF-kappaB 경로 억제와 일치하는 현상입니다. 1 μM에서, 이 물질은 DNA 복제를 유도하고 cullin 1과 4의 기질인 DNA 복제 인자 Cdt1을 안정화시켜 세포 증식을 억제합니다. Cdt1을 4-5시간 동안 증가시키기에 충분한 이 농도는 DNA 복제를 유도하고 세포자멸사 및 노화 경로를 활성화하기에 충분한 것으로 밝혀졌습니다. 이 화합물로 치료하면 세포 형태가 커지고 평평해지며 노화 관련 β-Gal의 양성 염색으로 입증되는 노화 표현형의 특징이 유도됩니다. MLN4924 유도 노화는 CRL/SCF E3s의 비활성화로 인한 DNA 라이선싱 단백질 CDT1 및 ORC1의 축적에 의해 유발되는 DNA 손상에 대한 세포 반응과 관련이 있습니다. 이는 비가역적이며 p21의 지속적인 축적 및 DNA 손상 반응의 지속적인 활성화와 관련이 있습니다.
생체 내(In Vivo) Pevonedistat (MLN4924) (60 mg/kg)는 HCT-116 종양 보유 마우스에 투여 후 30분 이내에 NEDD8–cullin 수치의 용량 및 시간 의존적 감소를 초래하며, 최대 효과는 투여 후 1-2시간입니다. 또한 HCT-116 종양 보유 마우스에서 NRF2 및 CDT1의 정상 상태 수준을 용량 및 시간 의존적으로 증가시킵니다. 이 화합물은 HCT-116 종양 보유 마우스에서 인산화된 CHK1 수치 증가로 나타나는 종양 내 DNA 손상을 초래합니다. BID 일정으로 30 mg/kg 및 60 mg/kg로 투여했을 때, HCT-116 이종이식편을 가진 마우스에서 각각 0.36 및 0.15의 T/C 값으로 종양 성장을 억제합니다. 이 물질(60 mg/kg)은 NAE 경로 바이오마커를 차단하고 ABC 및 GCB-DLBCL 인간 이종이식 종양을 가진 마우스에서 완전한 종양 성장 억제를 유도합니다. 이 화합물(60 mg/kg)은 ABC-DLBCL의 원발성 인간 종양 마우스 모델에서 종양 퇴행을 동반하는 NF-kappaB 경로 억제를 유도합니다.
특징 NAE의 기전 기반 저해제이며, 효소에 의해 촉매되는 공유결합성 NEDD8-MLN4924 부가물을 생성합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 시험관 내 E1 Activating 효소 분석

    시간 분해 형광 에너지 전달 분석법을 사용하여 NAE의 시험관 내 활성을 측정합니다. 50 μL의 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.05% BSA, 5 mM MgCl2, 20 μM ATP, 250 μM 글루타티온, 10 nM Ubc12–GST, 75 nM NEDD8–Flag 및 0.3 nM 재조합 인간 NAE 효소를 포함하는 효소 반응액을 384웰 플레이트에서 24 ℃에서 90분 동안 배양한 후, 25 μL의 정지/검출 완충액(0.1 M HEPES, pH 7.5, 0.05% Tween20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0.53 nM 유로퓸-크립테이트 표지 단클론 Flag-M2 특이적 항체 및 8.125 μg/mL PHYCOLINK 알로피코시아닌 (XL-APC) 표지 GST 특이적 항체)으로 종료합니다. 24 ℃에서 2시간 배양 후, 시간 분해 형광 방법을 사용하여 LJL Analyst HT Multi-Mode 기기에서 플레이트를 판독합니다. 유사한 분석 프로토콜은 다른 E1 효소를 측정하는 데 사용됩니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    HCT-116 cells

  • 농도

    3 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Cell suspensions are seeded at 3,000–8,000 cells per well in 96-well culture plates and incubated overnight at 37 ℃. Pevonedistat (MLN4924) is then added to the cells in complete growth media and incubated for 72  hours at 37 ℃. Cell number is quantified using the ATPlite assay.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    mice bearing HCT-116 xenografts

  • 용량

    60 mg/kg

  • 투여

    Subcutaneously injection

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360080/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20525923/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21159650/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21677879/

고객 제품 검증

Immunoblot analysis of IKZF1/3 and CRBN levels in MM.1S cells treated with Poma (P, 10 nM) for 16 h, after incubating with MLN4924 (M, 0.2 μM) or DMSO for 48 h

데이터 출처 [ , , Leukemia, 2019, 33(1):171-180 ]

BEL7402 or HepG2 cells were transfected with GFP-tagged Hakai and treated with 0.5% DMSO, 10 μM MG132 and 5 μM MLN4924 (c). Endogenous Ajuba levels were determined by immunoblotting using anti-Ajuba antibody. GAPDH was used as a loading control. Densitometry was performed for quantification, and the ratios of Ajuba and GAPDH are presented.

데이터 출처 [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):165 ]

(A) Mouse peritoneal macrophages were pretreated with DMSO or MLN4924 for 2 h and then stimulated with LPS or poly(I:C) for the indicated time period. Phosphorylated and total signaling proteins were examined by Western blot analysis.

데이터 출처 [ , , J Immunol, 2016, 196(7):3117-23 ]

Sellecks MLN4924 (Pevonedistat) 인용됨 153 출판물

Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage [ Nature, 2025, 642(8068):785-795] PubMed: 40399682
USP7 V517F mutation as a mechanism of inhibitor resistance [ Nat Commun, 2025, 16(1):2526] PubMed: 40087304
SAMD9 senses cytosolic double-stranded nucleic acids in epithelial and mesenchymal cells to induce antiviral immunity [ Nat Commun, 2025, 16(1):3756] PubMed: 40263291
The E3 ligase RNF32 controls the IκB kinase complex and NF-κB signaling in intestinal stem cells [ Mol Cell, 2025, 85(22):4254-4267.e9] PubMed: 41167191
LC3-dependent intercellular transfer of phosphorylated STAT1/2 elicits CXCL9+ macrophages and enhances radiation-induced antitumor immunity [ J Clin Invest, 2025, 135(23)e195279] PubMed: 41321309
Disrupting AGR2/IGF1 paracrine and reciprocal signaling for pancreatic cancer therapy [ Cell Rep Med, 2025, 6(2):101927] PubMed: 39914384
Functional landscape of ubiquitin linkages couples K29-linked ubiquitylation to epigenome integrity [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00599-7] PubMed: 41125851
Identification of a BACH1 lung cancer signature: A novel tool for understanding BACH1 biology and identifying new inhibitors [ Redox Biol, 2025, 85:103789] PubMed: 40716152
A genome-wide, CRISPR-based screen reveals new requirements for translation initiation and ubiquitination in driving adipogenic fate change [ Genes Dev, 2025, 10.1101/gad.352779.125] PubMed: 40675820
DTL dose-dependent control of sex-dimorphic ferroptosis in liver ischemia reperfusion injury [ Cell Rep, 2025, 44(7):115920] PubMed: 40560731

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