PF-562271 (VS-6062)

PF-562271은 FAK의 ATP 결합 틈새에 결합하여 억제제와 키나제 힌지 영역의 주쇄 원자 사이에 세 개의 "정규" 수소 결합 중 두 개를 형성합니다. 이 화합물은 포스포-FAK를 5 nM의 IC50으로 측정하는 유도 가능한 세포 기반 분석에서 강력합니다. 이 화합물(3.3 µM)은 PC3-M 세포의 G1기 정지를 유발합니다. [1]

이 화학물질(1 nM)은 닭 코리오알란토막 분석에서 수행된 bFGF-자극 혈관 Angiogenesis를 차단합니다. 이는 혈관 누출의 감지 가능한 변화 없이 강력하게 혈관 맹출을 차단합니다. [2]

이 화합물(250 nM)은 콜라겐 겔로의 A431 세포 집단 침윤을 완전히 억제합니다. [3]

PF-562271 (< 33 mg/kg p.o.)은 U87MG를 이식한 쥐에서 용량 및 시간 의존적으로 종양 내 FAK 인산화를 억제합니다. 이 화합물(50 mg/kg p.o. bid)은 BxPc3 이종이식 쥐에서 86%의 종양 성장 억제를, PC3-M 이종이식 쥐에서는 45%의 종양 성장 억제를 유발합니다. 이 화합물(25 mg/kg, bid)은 H125 폐 이종이식을 이식한 쥐의 치료된 종양에서 2배 더 많은 세포자멸사를 유발합니다. [1]

이 화학물질(33 mg/kg, p.o.)은 쥐에서 24시간 동안 종양 세포의 광범위한 이동을 억제합니다. 이 화합물(33 mg/kg, p.o.)은 쥐에서 E-카드헤린 역학의 변화를 유발하며, 이는 E-카드헤린 의존적 집단 세포 이동 감소와 상관관계가 있습니다. [3]

이 화합물(25 mg/kg, p.o. bid)은 PC3M-luc-C6 피하 국소 이식 이종이식 쥐 모델에서 62%의 종양 성장 억제를 유발합니다. [4]

이 화합물(5 mg/kg, 경구)은 정강이에 MDA-MB-231 세포를 이식한 쥐에서 오스테오칼신과 해면골 매개변수의 유의미하고 유사한 증가와 종양 성장 감소 및 뼈 치유 징후를 유발합니다. [5]

• 재조합 키나제 분석

  정제된 활성 FAK 키나제 도메인(410–689 aa)을 50 μM ATP와 10 μg/웰의 Glu 및 Tyr 무작위 펩타이드 중합체, p(Glu/Tyr)과 함께 키나제 버퍼 [50 mM HEPES (pH 7.5), 125 mM NaCl, 48 mM MgCl₂]에서 15분 동안 반응시켰습니다. p(Glu/Tyr)의 인산화는 1 μM의 최고 농도부터 시작하여 1/2-Log 농도로 연속 희석된 화합물로 도전되었습니다. 각 농도는 삼중으로 테스트되었습니다. p(Glu/Tyr)의 인산화는 일반적인 항포스포-티로신(PY20) 항체와 이어서 고추냉이 과산화효소(HRP) 접합 염소 항마우스 IgG 항체를 사용하여 검출되었습니다. HRP 기질을 첨가하고 정지 용액(2 mol/L H2SO4) 첨가 후 450 nm에서 흡광도 측정을 얻었습니다. IC50 값은 Hill-Slope 모델을 사용하여 결정되었습니다.

• 동물 모델

  Athymic female mice bearing BxPc3 or PC3-M xenografts.

• 용량

  50 mg/kg

• 투여

  Oral gavage