PIM447 (LGH447) Hydrochloride

카탈로그 번호S7985 배치:S798501

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기술 자료

화학식

C₂₄H₂₃F₃N₄O.HCl

분자량

476.92

CAS 번호

1210416-52-6

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

88 mg/mL (184.51 mM)

Ethanol

88 mg/mL (184.51 mM)

Water

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

PIM447 (LGH447) Hydrochloride는 PIM1, PIM2, PIM3에 대해 각각 6 pM, 18 pM, 9 pM의 Ki 값을 가지는 새로운 pan-PIM kinase 억제제입니다. 또한 GSK3β, PKN1, PKCτ를 억제하지만, IC50이 1~5 μM 사이로 훨씬 낮은 효능을 보입니다 (PIM에 대한 Ki 대비 >10⁵배 차이). PIM447은 세포자멸사를 유도합니다.

표적

Pim1 (Cell-free assay)	Pim3 (Cell-free assay)	Pim2 (Cell-free assay)
6 pM(Ki)	9 pM(Ki)	18 pM(Ki)

시험관 내(In vitro)

PIM447의 키나제 선택성은 PIM2 및 9가지 지질 키나제를 포함한 68가지 다양한 단백질 키나제 패널에 대한 생화학적 분석에서 처음 결정되었습니다. 이 패널에서 PIM2만이 IC50 <0.003 μM로 PIM447에 의해 유의하게 억제되었으며, 이는 분석에서 가장 낮은 감도 범위입니다. PIM447은 또한 GSK3β, PKN1 및 PKCτ를 억제하지만, IC50이 1~5 μM 사이로 현저히 낮은 효능을 보입니다 (PIM에 대한 Ki 대비 >105배 차이). 이 패널에서 테스트된 다른 모든 키나제의 생화학적 IC50은 >9 μM입니다. GSK3β 억제에 대한 후속 세포 분석에서 PIM447은 20 μM까지 테스트되었으며 활성이 없습니다. PIM447은 phospho-Bad (Ser112) 및 c-Myc 수치 감소와 mTORC1 경로 억제에 의해 매개되는 세포 주기 교란 및 세포자멸사 유도로 인해 골수종 세포에 대해 세포독성을 가집니다. PIM447은 또한 시험관 내에서 파골세포 형성 및 재흡수를 억제하고, 이러한 과정에 관련된 핵심 분자를 하향 조절하며, F-액틴 고리를 부분적으로 파괴하면서 골모세포 활성 및 무기질화를 증가시킵니다.

생체 내(In Vivo)

PIM447은 종에 걸쳐 낮거나 중간 정도의 생체 내 CL이 관찰되었으며, 마우스, 랫트, 개에서 각각 20, 28, 8 mL/min/kg의 CL 값이 관찰되었습니다. 분포 용적은 종에 걸쳐 일관되게 크게 나타났으며, 마우스, 랫트, 개에서 각각 5.3, 6.4, 3.6 L/kg의 Vss가 관찰되었습니다. 또한 PIM447은 종에 걸쳐 높은 경구 생체 이용률을 보였으며, 마우스, 랫트, 개에서 각각 84%, 70%, 71%가 관찰되었습니다. PIM447의 인간 혈장 안정성은 3시간 배양 후 >90%로 높았으며, PIM447의 인간 혈장 단백질 결합률은 95%였습니다. 강력한 시험관 내 활성과 낮거나 중간 정도의 CL 조합으로 PIM447은 생체 내 표적 조절 (pS6RP), KG-1 AML 마우스 이종이식 모델에서 단일 약물 항종양 활성, 그리고 개발에 적합한 약물 유사 특성을 입증했습니다. PIM447은 전이성 인간 골수종의 생쥐 모델에서 종양 부담을 유의하게 줄이고 종양 관련 골 손실을 방지합니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:^{^[1]}	세포주 KG-1 cells 농도 0.05, 0.5, and 5 μM 배양 시간 2 h 방법 Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 KG-1 AML xenograft mouse model 용량 30 or 100 mg/kg 투여 oral administration

세포 분석:^{^[1]}

세포주
KG-1 cells
농도
0.05, 0.5, and 5 μM
배양 시간
2 h
방법
Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.

동물 연구:^{^[1]}

동물 모델
KG-1 AML xenograft mouse model
용량
30 or 100 mg/kg
투여
oral administration

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

고객 제품 검증

: 데이터 출처 [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

Sellecks PIM447 (LGH447) Hydrochloride 인용됨 21 출판물

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419]	PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152]	PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891]	PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2]	PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8]	PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136]	PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ]	PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021]	PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043]	PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1]	PubMed: 33762119

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