PKI-402

카탈로그 번호S2739 배치:S273902

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기술 자료

화학식

C29H34N10O3
분자량 570.65 CAS 번호 1173204-81-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 0.5 mg/mL (0.87 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 PKI-402는 PI3Kα/β/γ/δ 및 mTOR를 각각 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM 및 3 nM의 IC50으로 표적하는 강력한 이중 pan-PI3K/mTOR 억제제입니다. 이 화합물은 또한 PI3Kα 돌연변이 E545K 및 H1047R에도 강력합니다.
표적
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
시험관 내(In vitro) 야생형 PI3Kα의 IC50과 동등하게, PKI-402는 E545K 및 H1047R PI3Kα 돌연변이를 3 nM의 IC50으로 억제합니다. 236개의 인간 단백질 키나아제 패널에서 이 화합물은 C-Raf 및 B-Raf에 대해서만 7 μM의 IC50으로 억제 활성을 보이며, 다른 모든 키나아제에 대해서는 > 10 μM의 IC50으로 거의 활성을 보이지 않습니다. 이는 인간 종양 세포주의 성장을 6-349 nM의 IC50으로 억제합니다. 일관되게, 이 화학물질은 PI3K 및 mTOR 이펙터 단백질의 인산화를 억제하며, 특히 T308 및 S473에서 인산화된 Akt(p-Akt)를 각각 <10 nM 및 <30 nM의 IC50으로 억제합니다. p70S6K 및 4EBP1 인산화를 모두 <10 nM의 IC50으로 억제합니다. 이 억제제는 또한 T246에서 Akt의 PRAS40 인산화를 <30 nM의 IC50으로 차단하고, S1177에서 Akt의 ENOS 인산화 및 S9/S21에서 GSK3α/GSK3β 인산화를 <10 nM의 IC50으로 억제합니다. 돌연변이 PI3K-α(E545K)와 Her2 수용체 수치가 높은 유방암 세포주인 MDAMB-361에서 이 화합물로 처리하면 세포자멸사 마커인 절단된 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)가 유도됩니다. 24시간 동안 0.3 μM(또는 그 이상)에 노출된 MDAMB-361 세포의 10% 미만이 생존합니다.
생체 내(In Vivo) 단일 용량의 PKI-402 (100 mg/kg)는 MDA-MB-361 종양에서 Akt 인산화 (T308)를 억제하고 절단된 PARP를 유도합니다. 정상 조직 (심장 및 폐)에서는 이 화합물이 p-Akt에 미미한 영향을 미치며, 절단된 PARP는 검출되지 않습니다. 일관되게, 이 화학물질은 100 mg/kg (5일간 매일, 한 주기) 투여 시 MDA-MB-361에서 초기 종양 부피를 260 mm3에서 129 mm3으로 감소시키고 70일 동안 종양 재성장을 방지합니다. 누드 마우스에서 25 mg/kg 및 50 mg/kg으로 A549 종양의 성장을 유의하게 억제합니다. 이 화합물은 100 mg/kg (5일간 매일, 한 주기) 투여 시 U87MG 종양 성장을 유의하게 (P < 0.01) 감소시킵니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • 형광 편광 형식 분석

    효소 분석은 Echelon K-1100 PI3K FP 분석 키트 프로토콜에 따라 형광 편광(FP) 형식으로 수행됩니다. 분석 반응 버퍼는 20 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS 및 0.01% βME입니다. 분석 STOP/검출 버퍼는 100 mM Hepes, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS입니다. FP 분석은 Nunc 384웰 검정색 폴리프로필렌 형광 플레이트에서 실행됩니다. FP 반응은 20 μM PIP2, 25 μM ATP 및 >4% DMSO를 포함하는 20 μL 반응 버퍼에서 실행됩니다. 반응은 실온에서 30분 동안 실행됩니다. 반응은 10 nM 프로브 및 40 nM GST-GRP를 포함하는 20 μL STOP/검출 버퍼로 중단됩니다. 분석 플레이트는 2시간 동안 배양되며, 형광 편광은 TAMRA-FP 필터가 장착된 Perkin-Elmer Envision 플레이트 리더에서 측정됩니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    MDA-MB-361, MDA-MB-468, T47D, MCF7, BT474, HT29, HCT116, DLD1, U87MG, H157, NCI-H460, A549, NCI-H1975, NCI-H1650, NCIH2170, KB, 786-0, A498, MIA-PaCa-2, and PC3

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~3 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells

  • 용량

    ~100 mg/kg/day

  • 투여

    Administered by i.v. route

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/

Sellecks PKI-402 인용됨 6 출판물

Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38] PubMed: 38238825
Venetoclax-Resistant MV4-11 Leukemic Cells Activate PI3K/AKT Pathway for Metabolic Reprogramming and Redox Adaptation for Survival [ Antioxidants (Basel), 2022, 11(3)461] PubMed: 35326111
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC [ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584] PubMed: none
PI3K/mTOR Dual Inhibitor PF-04691502 Is a Schedule-Dependent Radiosensitizer for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors [ Cells, 2021, 10(5)1261] PubMed: 34065268
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids [ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62] PubMed: 33455947
Phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)-mTOR inhibitor PKI-402 inhibits breast cancer induced osteolysis [Yuan G Cancer Lett, 2019, 443:135-144] PubMed: 30540926

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