Gedatolisib (PKI-587)

카탈로그 번호S2628 배치:S262804

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기술 자료

화학식

C32H41N9O4
분자량 615.73 CAS 번호 1197160-78-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO (50ºC 수조에서 가온) 10 mg/mL (16.24 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Gedatolisib (PKI-587)는 세포 무첨가 분석에서 각각 0.4 nM, 5.4 nM 및 1.6 nM의 IC50을 갖는 PI3Kα, PI3Kγ 및 mTOR의 매우 강력한 이중 억제제입니다. 이 화합물은 현재 2상 연구 중입니다.
표적
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
0.4 nM 1.6 nM 5.4 nM
시험관 내(In vitro) Gedatolisib (PKI-587)는 PI3K-α, PI3K-γ 및 mTOR에 대해 각각 0.4 nM, 5.4 nM 및 1.6 nM의 IC50으로 강력한 억제 활성을 보입니다. 또한, 가장 빈번하게 발생하는 PI3Kα 돌연변이 형태, 특히 H1047R 및 E545K에 대해서도 각각 0.6 nM 및 0.6 nM의 IC50으로 효능을 나타냅니다. PI3K/mTOR 신호 전달 경로 단백질의 인산화 억제와 상관관계가 있으며, 이 화합물은 MDA-361 및 PC3-MM2 세포주에서 각각 4 nM 및 13.1 nM의 IC50으로 종양 세포 성장 억제를 유발합니다.
생체 내(In Vivo) 누드 마우스에 Gedatolisib (PKI-587) 25 mg/kg 정맥 투여는 낮은 혈장 청소율 (7 (mL/min)/kg), 높은 분포 용적 (7.2 L/kg) 및 긴 반감기 (14.4 시간)를 초래합니다. MDA-361 이종이식 모델에서, MDA-361 종양에 대해 3 mg/kg의 최소 유효 용량 (MED) 및 30 mg/kg의 최대 내약성 단일 용량 (MTD)으로 강력한 항종양 효능을 나타냅니다. 반면, H1975 (비소세포폐암, 돌연변이 EGFR [L858R, T790M]) 이종이식 모델에서, 이 화합물을 25 mg/kg로 7주 동안 투여하면 치료군 생존율이 90%에 이릅니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:[1]
  • PI3K 및 mTOR 키나아제 분석

    효소 분석은 Echelon K-1100 PI3K FP 분석 키트 프로토콜에 따라 형광 편광(FP) 형식으로 수행됩니다. 인간 클래스 I PI3K와 PI3K-α 돌연변이(E545K 및 H1047R)는 Sf9에서 생산되거나 Upstate Biotech에서 구매합니다. GST-GRP1(쥐)은 Escherichia coli에서 생산되고 GST-Sepharose에 의해 분리됩니다. 분석 버퍼는 반응 버퍼 [20 mM HEPES (pH 7.1), 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS, 및 0.01% β-메르캅토에탄올] 및 정지/검출 버퍼 [100 mM HEPES (pH 7.5), 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS]입니다. FP 반응은 20 μM 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(PIP2), 25 μM ATP, 및 <4% DMSO를 포함하는 20 μL 반응 버퍼에서 실온에서 30분 동안 진행됩니다. FP 반응은 20 μL 정지/검출 버퍼(10 nM 프로브 및 40 nM GST-GRP)로 중단되고, 2시간 후 Envision 플레이트 리더를 사용하여 데이터를 수집합니다. 정제된 FLAG-TOR(FL 및 3.5)를 사용한 일상적인 분석은 96웰 플레이트에서 다음과 같이 수행됩니다. 효소는 먼저 키나아제 분석 버퍼(10 mM Hepes (pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 μM 마이크로시스틴 LR, 및 100 μg/mL BSA)에 희석됩니다. 각 웰에 희석된 효소 12 μL를 0.5 μL 테스트 억제제 또는 대조군 비히클 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 짧게 혼합하며, 테스트 억제제는 Gedatolisib (PKI-587)입니다. 키나아제 반응은 ATP와 His6-S6K를 포함하는 12.5 μL 키나아제 분석 버퍼를 첨가하여 시작되며, 최종 반응 부피는 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 μM ATP, 및 1.25 μM His6-S6K를 포함하는 25 μL가 됩니다. 반응 플레이트는 실온에서 2시간 동안(1–6시간에서 선형) 부드럽게 흔들면서 배양한 다음, 25 μL 정지 버퍼(20 mM Hepes (pH 7.4), 20 mM EDTA, 및 20 mM EGTA)를 첨가하여 종료됩니다.
세포 분석:[1]
  • 세포주

    MDA-361 and PC3-MM2

  • 농도

    0-10 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    Cells are plated in 96-well culture plates at about 3000 cells per well. One day following plating, Gedatolisib (PKI-587) is added to cells. Three days after treatment with this compound, viable cell densities are determined by measuring metabolic conversion (by viable cells) of the dye MTS, a previously established cell proliferation assay. For each assay, MTS and PMS stocks are freshly thawed and mixed (MTS/PMS, 20:1). The MTS/PMS mixture is then added to 96-well cell plates at 20 μL/well, and plates are incubated for 1 hour–2 hours in cell culture incubator. MTS assay results are read in a 96-well format plate reader by measuring absorbance at 490 nm. The effect of each treatment is calculated as a percentage of control cell growth obtained from vehicle-treated cells grown in the same culture plate.
동물 연구:[1]
  • 동물 모델

    MDA-361 and H1975 cells are injected subcutaneously into the nude mice.

  • 용량

    ≤30 mg/kg

  • 투여

    Administered via i.v.

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20166697/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261591/

고객 제품 검증

PI3K inhibitors promote apoptosis in checkpoint-defective cell lines. Two checkpoint-functional (A2058, D28) and three defective (HT144, D20, SKMel13) melanoma cell lines growth as tumour spheres as in Figure 4B were either untreated or treated with 5 uM PF-05212384 for 72 h, harvested and immunoblotted for pAkt Ser473.

데이터 출처 [ Pigment Cell Melanoma Res , 2014 , 27(5), 813-21 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of PKI-587 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Gedatolisib (PKI-587) 인용됨 31 출판물

Efficacy of NAMPT inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia [ PLoS One, 2025, 20(6):e0324443] PubMed: 40526635
Bypassing cisplatin resistance in Nrf2 hyperactivated head and neck cancer through effective PI3Kinase targeting [ bioRxiv, 2025, 2025.01.10.632413] PubMed: 39868226
AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis [ Nat Commun, 2024, 15(1):686] PubMed: 38263319
A multiplex single-cell RNA-Seq pharmacotranscriptomics pipeline for drug discovery [ Nat Chem Biol, 2024, ] PubMed: 39482470
Assessments of prostate cancer cell functions highlight differences between a pan-PI3K/mTOR inhibitor, gedatolisib, and single-node inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13703] PubMed: 39092562
Functional Assessments of Gynecologic Cancer Models Highlight Differences Between Single-Node Inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR Pathway and a Pan-PI3K/mTOR Inhibitor, Gedatolisib [ Cancers (Basel), 2024, 16(20)3520] PubMed: 39456616
Selective Eradication of Colon Cancer Cells Harboring PI3K and/or MAPK Pathway Mutations in 3D Culture by Combined PI3K/AKT/mTOR Pathway and MEK Inhibition [ Int J Mol Sci, 2023, 24(2)1668] PubMed: 36675180
RECOVER identifies synergistic drug combinations in vitro through sequential model optimization [ Cell Rep Methods, 2023, 3(10):100599] PubMed: 37797618
In Vitro Angiogenesis Inhibition and Endothelial Cell Growth and Morphology [ Int J Mol Sci, 2022, 23(8)4277] PubMed: 35457095
Fibroblast-Induced Paradoxical PI3K Pathway Activation in PTEN-Competent Colorectal Cancer: Implications for Therapeutic PI3K/mTOR Inhibition [ Front Oncol, 2022, 12:862806] PubMed: 35719951

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