Bimiralisib (PQR309)

카탈로그 번호S8738 배치:S873802

기술 자료

화학식	C₁₇H₂₀F₃N₇O₂
분자량	411.38	CAS 번호	1225037-39-7
용해도 (25°C)*	시험관 내(In vitro)


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생물학적 활성

설명

Bimiralisib (PQR309)는 시험관 내 및 생체 내 항림프종 활성을 가진 새로운 뇌 투과성 이중 PI3K/mTOR 억제제입니다. PI3K 관련 지질 키나아제, 단백질 키나아제 및 관련 없는 표적에 대해 우수한 선택성을 보입니다.

표적

PI3Kα (Cell-free assay)	PI3Kβ (Cell-free assay)	mTOR (Cell-free assay)	PI3Kγ (Cell-free assay)	PI3Kδ (Cell-free assay)
1.5 nM(Kd)	11 nM(Kd)	12 nM(Kd)	25 nM(Kd)	25 nM(Kd)

시험관 내(In vitro)

Bimiralisib (PQR309)는 대부분의 테스트된 림프종 세포주(점증 투여량, 72시간)에서 중간 IC50 값 233 nmol/L(95% CI, 174-324 nmol/L)로 시험관 내 활성을 보입니다. 증식 억제는 주로 G1 단계에서의 세포 주기 정지에 의한 것이며, 2/7 세포주에만 국한된 세포자멸사보다는 G1 단계에서의 세포 주기 정지에 주로 기인합니다. T 세포 유래 ALCL보다 B 세포 림프종 세포주(DLBCL, MCL, CLL 및 SMZL)에서 더 활성이 높습니다. 이 화합물은 림프종 세포주에서 PI3K/mTOR 신호 전달을 억제합니다. 단독 요법 및 병용 요법으로 시험관 내 및 생체 내 항림프종 활성을 가집니다.

생체 내(In Vivo)

Bimiralisib (PQR309)는 경구 투여가 가능하고 혈뇌 장벽을 통과하며, 마우스, 랫트 및 개에서 양호한 약동학적 매개변수를 나타냈습니다. 랫트, 개 및 인간 간 마이크로솜에 노출되었을 때 거의 청소되지 않았으며, 마우스 간 마이크로솜에서는 더 빠른 회전율을 보였는데, 여기서 화합물의 40%가 30분 이내에 제거되었습니다. 암컷 마우스에서 혈장 농도는 약물 투여 경로에 따라 달라졌으며, 경구 투여 시 약 13-36분, 정맥 투여 시 9-10분의 반감기를 보였습니다. 이 화합물은 우수한 경구 생체 이용률(>50%)을 나타냅니다. 수컷 비글견은 10 mg/kg 경구 투여 시 60-90분 후 최대 약물 혈장 농도 Cmax 583 ng/mL(약 1.5 μM)와 7시간 이상의 반감기를 보였으며, 이는 24시간 후 약 0.38 μM(150 ng/mL)의 약물 수준을 초래했습니다. 수컷 비글견의 경구 생체 이용률은 23%로 추정되었습니다. 종합적으로 세 가지 모델(암컷 CD-1 마우스, 암컷 Sprague-Dawley 랫트, 수컷 비글견)에서의 PK 연구는 빠른 흡수와 양호한 경구 생체 이용률을 보여줍니다. 종양 세포주(PC3 전립선암 세포) 및 랫트 이종이식 모델(PC3 이종이식 모델)에서 증식 억제에 효율적임을 입증합니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:^{^[1]}	세포주 lymphoma cell lines 농도 500 nmol/L 배양 시간 72 h 방법 --
동물 연구:^{^[2]}	동물 모델 female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs 용량 5 mg/kg (i.v) or 10 mg/kg (oral) 투여 by either a single intravenous bolus or a single oral application

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066507/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829592/

Sellecks Bimiralisib (PQR309) 인용됨 5 출판물

PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma [ Cell Death Dis, 2024, 15(3):237]	PubMed: 38555280
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957]	PubMed: 35484662
Functional impact and targetability of PI3KCA, GNAS, and PTEN mutations in a spindle cell rhabdomyosarcoma with MYOD1 L122R mutation [ Cold Spring Harb Mol Case Stud, 2022, 8(1)a006140]	PubMed: 35012940
Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation [ Cancer Cell Int, 2021, 21(1):24]	PubMed: 33407478
PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. [ Oncol Rep, 2020, 43(3):773-782]	PubMed: 32020210

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