SAR125844

카탈로그 번호S7564 배치:S756401

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기술 자료

화학식

C₂₅H₂₃FN₈O₂S₂

분자량

550.63

CAS 번호

1116743-46-4

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

11 mg/mL (19.97 mM)

Water

˂1 mg/mL

Ethanol

˂1 mg/mL

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

SAR125844는 강력하고 정맥 주사 활성이며 고도로 선택적인 Met (c-Met) 키나아제 억제제로, 야생형 키나아제(IC50 값 4.2 nmol/L) 및 H1094Y, Y1235D, M1250T, L1195V 및 D1228H 키나아제 도메인 변이체(각각 IC50 값 0.22, 1.7, 6.5, 65 및 81 nmol/L)에 대해 나노몰 활성을 나타냅니다.

표적

MET H1094Y (Cell-free assay)	MET Y1235D (Cell-free assay)	WT MET (Cell-free assay)	MET M1250T (Cell-free assay)	TRKA/NTRK1 (Cell-free assay)	더 보기
0.22 nM	1.7 nM	4.2 nM	6.5 nM	39 nM	더 보기

시험관 내(In vitro)

SAR125844는 ATP 경쟁적이며 가역적인 억제제입니다. 이 화합물의 생화학적 선택성은 275개의 인간 키나아제 패널과 튜불린에 대해 문서화되어 있습니다. 이는 MET의 밀접한 구조적 상동체인 RON에 대해 약 740 nmol/L의 IC50 값으로 중간 정도의 활성을 보이며, 이는 이 억제제가 RON보다 MET 키나아제에 대해 고도로(100배 이상) 선택적임을 시사합니다. TRKA/NTRK1(39 nmol/L), TRKB/NTRK2(280 nmol/L), PDGFRα-V561D(55 nmol/L), AXL(87 nmol/L) 및 MER(105 nmol/L)을 포함하여 IC50 값이 300 nmol/L 미만인 5가지 추가 키나아제에서 최소한의 억제 활성이 확인됩니다. Aurora A 및 Aurora B에 대한 생화학적 활성은 각각 320 및 820 nmol/L의 IC50 값으로 감지되지만, 이러한 활성은 MET 유전자 증폭이 없는 종양 세포주에서 항증식 활성이 없음을 보여주는 것처럼 세포 활성으로 전환되지 않습니다. 이 화학 물질의 25 μmol/L까지 튜불린에 대한 활성은 감지되지 않습니다. 이는 나노몰 범위에서 세포 기반 분석에서 MET 자가인산화를 억제하고, MET 유전자 증폭 또는 경로 의존성을 가진 세포주에서 선택적으로 낮은 나노몰의 전사멸 및 항증식 활성을 촉진합니다.

생체 내(In Vivo)

생쥐를 대상으로 한 PK 연구에서 SAR125844의 경구 생체이용률은 낮은 편(~2%)이며, 이는 중간 정도의 Caco-2 투과성과 일치합니다. MET 증폭 Hs 746T 인간 위암 세포주를 기반으로 한 이종이식 종양을 가진 암컷 SCID 생쥐에게 20 mg/kg의 단일 정맥 투여를 시행했습니다. 이 화합물의 혈장 노출(곡선하 면적(AUC))은 6190 h·ng/mL, 청소율은 중간 정도(CL = 3.1 L/h/kg), 분포 용적은 컸습니다(Vss = 4.2 L/kg). 이 화학 물질이 종양 조직에 빠르고 지속적으로 흡수되는 것이 관찰되었으며, 이는 혈장 농도에 비해 종양 조직에서 농도 감소가 더 느린 것과 관련이 있습니다. 이 약물의 생쥐, 쥐, 개에서의 청소율은 중간 정도입니다. 혈장 말단 제거 반감기(t1/2)는 중간(쥐 및 개)에서 길게(생쥐) 나타납니다. 정상 상태의 분포 용적은 개에서는 중간 정도이고 설치류에서는 큽니다. 두 가지 MET 증폭 인간 위암 이종이식 모델인 SNU-5 및 Hs 746T에서, 이 화합물의 정맥 치료는 MET 키나아제의 강력하고 용량 및 시간 의존적인 억제를 유도하고 하위 PI3K/AKT 및 RAS/MAPK 경로에 상당한 영향을 미칩니다. 이 화학 물질의 매일 또는 격일 정맥 치료는 MET 증폭 인간 위암 모델에서 내약성 용량에서 치료 관련 체중 감소 없이 용량 의존적인 종양 퇴행을 촉진합니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:^{^[2]}	세포주 MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells 농도 -- 배양 시간 1 hour 방법 MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 8-10 weeks old SCID female mice 용량 20 mg/kg 투여 i.v.

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27355974/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25504634/

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