SAR131675

SAR131675는 VEGFR-3 리간드 VEGFC 및 VEGFD에 의해 유도되는 일차 인간 림프 세포의 증식을 IC50 약 20 nM로 용량 의존적으로 억제합니다. 이 화합물은 rh-VEGFR-3–TK 활성을 IC50 23 nM로 용량 의존적으로 억제합니다. VEGR-3–TK 활성을 K_i 약 12 nM로 억제합니다. VEGFR-1–TK 활성을 IC50 > 3 μM으로, VEGFR-2–TK 활성을 IC50 235 nM으로 억제합니다. VEGFR-1 자가인산화를 IC50 약 1 μM으로, VEGFR-2를 IC50 약 280 nM으로 억제합니다. VEGFR-2를 적당히 억제하며 VEGFR-1에는 거의 영향을 미치지 않아 VEGFR-3에 대한 우수한 선택성을 보입니다. VEGFA 유도 VEGFR-2 인산화를 IC50 239 nM로 용량 의존적으로 억제합니다. VEGFC 및 VEGFD에 의해 유도되는 림프 세포 생존을 각각 IC50 14 nM 및 17 nM로 강력하게 억제합니다. VEGFA 유도 생존을 IC50 664 nM로 억제합니다. VEGFC 유도 Erk 인산화를 IC50 약 30 nM로 유의미하고 용량 의존적으로 억제합니다. [1]

제브라피시 모델을 사용한 배아 혈관 신생에서 SAR131675는 배아 혈관 형성을 효율적으로 손상시킵니다. 이 화합물을 100 mg/kg/d로 투여했을 때 VEGFR-3 수치와 헤모글로빈 함량을 약 50% 유의하게 감소시켰습니다. FGF2에 의해 생체 내에서 유도된 림프관 신생 및 혈관 신생을 효율적으로 억제합니다. 300 mg/kg 용량의 이 화학 물질은 VEGFR-2와 VEGFR-3 신호 전달을 모두 억제할 수 있습니다. 예방 연구에서 이 화합물로 5주간 치료는 잘 견뎌졌으며, SAR131675 처리된 쥐의 췌장 내 혈관 신생 섬의 수는 대조군에 비해 42% 유의하게 감소했습니다. 개입 연구에서 10주에서 12.5주까지 이 화학 물질을 매일 경구 투여하면 종양 부담이 62% 유의하게 감소했습니다. 치료를 통해 종양 부피는 30 mg/kg/d에서 24%, 100 mg/kg/d에서 50% 유의하게 감소했습니다. [1]

• 티로신 키나아제 분석

  멀티웰 플레이트는 합성 고분자 기질 폴리-글루-티르(poly-Glu-Tyr, polyGT 4:1)로 사전 코팅됩니다. 반응은 키나아제 완충액(10 ×: 50 mM HEPES 완충액, pH 7.4, 20 mM MgCl₂, 0.1 mM MnCl₂ 및 0.2 mM Na₃VO₄)에 ATP와 양성 대조군(C⁺) 또는 SAR131675(3 nM ~ 1,000 nM 범위)를 위한 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 보충하여 수행됩니다. ATP는 VEGFR-1 및 VEGFR-3에 대해 30 μM, VEGFR-2에 대해 15 μM로 사용됩니다. 인산화된 폴리-GT는 포스포티로신 특이적 단일클론 항체(mAb)에 서양 고추냉이 과산화효소(HRP; 1/30,000)가 접합된 것으로 조사되고, 어둠 속에서 HRP 발색 기질(OPD)로 현상됩니다. 반응은 100 μL의 1.25 M H₂SO₄를 첨가하여 중단되며, 흡광도는 Envision 분광광도계를 사용하여 492 nm에서 측정됩니다.

• 세포주

  HEK cells

• 농도

  20 nM

• 배양 시간

  30 minutes

• 방법

  Cells were treated with various concentrations of SAR131675.

• 동물 모델

  BALB/c mice with 4T1 cells

• 용량

  30 mg/kg/d, 100 mg/kg/d, and 300 mg/kg/d

• 투여

  Oral