Zotiraciclib

카탈로그 번호S7002 배치:S700201

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기술 자료

화학식

C₂₃H₂₄N₄O

분자량

372.46

CAS 번호

937270-47-8

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

15 mg/mL (40.27 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	0.750mg/ml (2.01mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 15 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

Zotiraciclib (SB1317; TG02)은 강력한 CDK/JAK2/FLT3 억제제인 새로운 저분자 화합물로, 강력한 CDK (CDK 1, 2 및 9에 대한 IC50 = 각각 9, 5 및 3 nM), FLT3 (IC50 = 19 nM) 및 JAK2 (IC50 = 19 nM) 효능을 보였다.

표적

CDK9	CDK2	CDK1	FLT3	JAK2
3 nM	5 nM	9 nM	19 nM	19 nM

시험관 내(In vitro)

SB1317/TG02는 대장암(HCT-116, COLO205) 및 전립선암(DU145)과 같은 고형암 세포주를 포함하여 테스트된 모든 세포주의 증식을 억제하며, 각각 33 nM, 72 nM, 140 nM의 IC50을 보인다. SB1317/TG02는 HCT-116에서 CDK2 바이오마커 pRb(인산화 Rb, 망막모세포종 종양 억제 단백질)를 강력하게 억제하며, 40 nM에서 효과가 감지되고 200 nM에서는 단백질 인산화가 완전히 억제된다. SB1317/TG02는 MV4-11 세포에서 0.13 μM의 IC50으로 pRb에 대해 강력하며, 동일한 세포주에서 pFLT3 및 pSTAT5도 억제한다. SB1317/TG02는 Caco-2 양방향 투과성 분석에서 정단에서 기저측(Papp,A→B) 방향으로 28.0 × 10^-6 cm/s, 기저측에서 정단(Papp,B→A) 방향으로 27.4 ×10^-6 cm/s의 투과성(Papp)을 보인다. SB1317/TG02는 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 45분 반감기로 안정적이며, DLM에서는 중간 정도의 안정성(t_1/2 = 33분)을 보이고, MLM(t_1/22 = 12분) 및 RLM(t_1/2 = 11분)에서는 상당히 빠르게 제거된다. TG02는 CDK 동형을 가장 강력하게 억제하며, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5 및 CDK9를 각각 9 nM, 5 nM, 8 nM, 4 nM 및 3 nM의 IC50으로 억제한다. TG02는 또한 Lck, TYK2, Fyn, JAK2 및 FLT3를 각각 11 nM, 14 nM, 15 nM, 19 nM 및 19 nM의 IC50으로 억제한다. TG02는 종양 세포주에서 SNS-032보다 더 강력한 항증식 효과를 보인다. TG02는 고형암 패널의 IC50인 0.30 μM에 비해 액체암 패널에서 0.13 μM의 IC50으로 더 강한 억제를 보인다. TG02 (100 nM)는 MV4-11 세포에서 Cell Cycle 정지 및 세포자멸사를 유도한다. TG02는 MV4-11 세포에서 pRb, pFLT3 및 pSTAT5를 각각 125 nM, 4.7 μM 및 560 nM의 IC50으로 억제한다. TG02는 Karpas 1106P에서 pJAK2 (Y1007/8) 및 pSTAT3를 각각 63 nM 및 53 nM의 IC50으로 억제한다. TG02 (300 nM) 노출은 HL-60 세포에서 CDK9 억제, 이어서 G1상 정지 및 세포자멸사 유도를 초래한다.

생체 내(In Vivo)

SB1317/TG02는 인간, 마우스, 개 혈장에서 혈장 단백질에 매우 높게 결합하며, PPB는 99.4%에서 99.9% 범위이다. SB1317/TG02는 랫트와 개에서 각각 4% 및 37%의 경구 생체이용률(F)을 나타낸다. SB1317/TG02 (75 mg/kg, 경구)는 빠른 흡수(t_max = 0.5 h)와 평균 Cmax 및 AUC가 각각 1029 ng/mL 및 2523 ng•h/mL이며, 평균 말단 반감기는 6.1시간이고, 마우스에서 경구 생체이용률은 24%이다. SB1317/TG02 (75 mg/kg po q.d. 주 3회)는 인간 결장암 (HCT-116)의 마우스 sc 이종이식 모델에서 평균 TGI가 82%로 종양 성장을 유의하게 억제하는 반면, 50 mg/kg po 주 3회 저용량은 미미한 효과를 보인다. SB1317/TG02 (75 mg/kg po, 15 mg/kg ip)는 인간 B세포 림프종 (Ramos)의 마우스 sc 이종이식 모델에서 경구 및 ip 전달 방법으로 각각 평균 TGI가 42% 및 63%로 종양 성장을 유의하게 억제한다. TG02 (60 mg/kg)는 MV4-11 종양을 가진 누드 마우스의 종양 조직에서 치료제 수준 이상으로 선택적으로 유지되며 생체 내에서 CDK2, CDK9 및 FLT3를 효과적으로 억제하여 종양 조직에서 세포자멸사를 유발한다. TG02 (10 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg)는 MV4-11 종양을 가진 누드 마우스에서 각각 53%, 61% 및 113%의 종양 성장 억제를 유도한다.

특징

TG02는 FLT3에 도킹할 때 Asp698과의 핵심 상호작용을 달성하기 위해 약간 다른 선호 입체형태를 취한다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:^{^[1]}	효소 분석 모든 분석은 PKLight 분석 시스템을 사용하여 384웰 흰색 마이크로타이터 플레이트에서 수행된다. TG02는 10 μM에서 시작하여 3배 또는 4배 연속 희석으로 준비된 8가지 농도에서 테스트된다. CDK2/cyclin A 분석의 경우, 반응 혼합물은 25 μL의 분석 버퍼(50 mM Hepes, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 5 mM BGP, 1 mM DTT, 0.1 mM sodium orthovanadate), 1.4 μg/mL의 CDK2/cyclin A 복합체, 0.5 μM RbING 기질 및 0.5 μM ATP로 구성된다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 배양된다. 그런 다음 13 μL의 PKLight ATP 검출 시약이 첨가되고 혼합물은 10분 동안 배양된다. 발광 신호는 멀티라벨 플레이트 리더에서 감지된다. 다른 키나아제 분석은 시약에 다음과 같은 차이점이 있다: FLT3 분석의 경우, 혼합물은 2.0 μg/mL FLT3 효소, 5 μM poly(Glu,Tyr) 기질 및 4 μM ATP를 포함한다. JAK2 분석의 경우, 반응은 0.35 μg/mL JAK2 효소, 10 μM poly(Glu,Ala,Tyr) 기질 및 0.15 μM ATP를 포함한다. 분석 소프트웨어 Prism 5.0은 데이터에서 IC50 값을 생성하는 데 사용된다.
세포 분석:^{^[1]}	세포주 HCT-116, COLO205 and DU145 cell lines 농도 ~10 μM 배양 시간 48 hours 방법 For proliferation assays in 96-well plates, 2×10⁵ cells are seeded in 100 μL of medium and treated the following day with TG02 (in triplicate) at concentrations up to 10 μM for 48 hours. Cell viability is monitored using the CellTiter-96 Aqueous One solution cell proliferation assay. Dose-response curves are plotted to determine IC50 values for TG02 using the XL-fit software.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 Murine sc xenograft model of human colon cancer (HCT-116) 용량 75 mg/kg 투여 orally

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22148278/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860433/
https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2011-3591

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