Seletalisib (UCB-5857)

카탈로그 번호S8560 배치:S856001

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기술 자료

화학식

C₂₃H₁₄ClF₃N₆O

분자량

482.85

CAS 번호

1362850-20-1

용해도 (25°C)*

시험관 내(In vitro)

DMSO

97 mg/mL (200.89 mM)

Ethanol

97 mg/mL (200.89 mM)

Water

Insoluble

생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	4.85mg/ml (10.04mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 97 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.	0.69mg/ml (1.43mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 13.8 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

Seletalisib (UCB-5857)은 IC50 값이 12 nM인 새로운 PI3Kδ 소분자 억제제이며, 다른 Class I PI3K 동형 단백질(24배 ~ 303배)에 비해 PI3Kδ에 대한 상당한 선택성을 보입니다.

표적

PI3Kδ (Cell-free assay)	PI3Kγ (Cell-free assay)
12 nM	282 nM

시험관 내(In vitro)

Seletalisib (UCB-5857)은 강력하고 ATP 경쟁적이며 선택적인 PI3Kδ 억제제로, B-세포주에서 B-세포 수용체 활성화에 따른 단백질 키나아제 B(AKT) 인산화를 차단할 수 있습니다. 또한, N-포르밀 펩타이드에 의해 자극된 초과산화물 방출은 억제했지만, 포르볼 미리스테이트 아세테이트에 의해 자극된 초과산화물 방출은 억제하지 않아 PI3Kδ 특이적 활성과 일치합니다. 적응 면역의 세포 분석 결과, 이 화합물이 활성화된 T-세포에서 인간 T-세포의 여러 사이토카인 생성을 차단함을 보여주었습니다. 또한, B-세포 증식과 사이토카인 방출을 억제했습니다. 인간 전혈 분석에서 이 억제제는 B-세포 활성화 시 CD69 발현과 항-IgE 매개 호염기구 탈과립을 억제했습니다. 239개 키나아제를 스크리닝한 결과, 10 μM 농도의 seletalisib은 비-PI3K 키나아제 효소에 대해 47%(MAP4K4) 이상의 억제 활성을 보이지 않았습니다. 비키나아제 효소에 대해서는 포스포디에스테라제 (PDE)3A, PDE2A1, PDE4D2에 대해 약한 활성을 보였으며, 10 μM에서 억제율은 32%에서 74% 사이였습니다. 10 μM 농도에서 55개 수용체 및 이온 채널에 대해 스크리닝했을 때, 관찰된 가장 높은 억제 활성은 20%였습니다. 한 수용체인 신경펩타이드 Y 수용체 (Y1)는 54% 활성화를 보였습니다. 광범위한 표적 계열에 걸친 시험관 내 수용체 결합 및 효소 분석은 PI3Kδ에 대해 선택적임을 보여주었습니다. 이 화합물은 Ramos 세포에서 BCR의 항-IgM 자극에 따른 AKT 인산화를 15 nM의 IC50으로 강력하게 억제했습니다. 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 세포를 포함한 다양한 1차 세포 분석 시스템에서 프로파일링했을 때, 림프구를 포함하는 시스템에서만 유의미한 활성을 보여 PI3Kδ 발현 세포에 대한 기능적 선택성을 입증했습니다.

생체 내(In Vivo)

Seletalisib (UCB-5857)은 항-CD3 항체 유도 인터루킨 2 방출의 생체 내 쥐 모델에서 용량 의존적 억제를 보여줍니다. IL-2 방출 억제와 혈중 농도 사이의 관계를 결합된 실험 데이터를 사용하여 분석한 결과, 이 화합물은 <10 nM의 예상 IC50 값으로 강력한 생체 내 효과를 가지고 있음을 입증했습니다. 첫 인체 연구에서 단회 및 다회 투여 후 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 용량 증가에 따라 증가했으며, 용량 비례성에서 큰 편차는 없었습니다. 다회 투여 후 예상치 못한 축적이나 노출 손실은 없었고(시간 독립적 약동학(PK) 프로파일), 겉보기 t1/2 값(약 20시간)은 1일 1회 투여를 지지했습니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:^{^[1]}	In Vitro 키나아제 활성 분석 및 Off-Target 프로파일링 Seletalisib (UCB-5857) 및 pan-PI3K 억제제 UCB1370037의 활성은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ 동형 단백질(사내 제조)의 생화학적 키나아제 분석에서 테스트되었습니다. 4단계 PI3K 분석 시약 키트를 사용하여 경쟁적 시간 분해(TR) 형광 공명 에너지 전달(FRET) 분석을 수행했습니다. 이 분석에서 PI3K 활성은 다음과 같이 포스파티딜이노시톨 삼인산(PIP3)의 검출을 통해 측정됩니다. 바이오틴화된 PIP3와 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그가 부착된 플렉스트린 상동성 도메인 단백질 사이에 복합체가 형성되며, 이들은 각각 스트렙타비딘-알로피코시아닌(APC) 및 유로피움 표지 항-GST 항체에 의해 검출됩니다. 두 형광체의 근접성은 안정적인 TR-FRET 신호를 유발합니다. 키나아제 반응에서 PI3K에 의한 비표지 PIP3의 생성은 복합체의 경쟁적 억제를 유발하여 FRET 신호를 감소시킵니다. 간략하게, 2 μl의 화합물을 포스파티딜이노시톨 이인산(PIP2) 기질 및 ATP를 포함하는 8 μl의 혼합물을 함유하는 웰에 추가한 후, 10 μl의 PI3K(필요한 농도로 미리 희석)를 추가했습니다. ATP 및 PIP2 기질의 최종 분석 농도는 각각 2 μM 및 10 μM였습니다. PI3K 효소의 최종 분석 농도는 배치 활성에 따라 1–8 nM였습니다. DMSO의 최종 분석 농도는 2.0%였습니다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양한 후 제조업체 지침에 따라 정지 완충액 및 검출 완충액을 추가했으며, 플레이트는 다시 실온에서 6시간 동안 배양했습니다. TR-FRET 측정은 Analyst GT 플레이트 리더에서 수행되었습니다. PI3Kδ에 대한 이 화합물의 활성의 ATP 농도 의존성은 다양한 ATP 농도(2, 40, 200, 1000 μM) 존재 하에 분석을 실행하여 확립되었습니다. 이 분석에서 PI3Kδ 및 PIP2 기질의 최종 분석 농도는 각각 1 nM 및 25 μM였습니다.
세포 분석:^{^[1]}	세포주 Ramos B-cell line 농도 0.1 nM-10 μM 배양 시간 10 min 방법 Serially diluted seletalisib (UCB-5857) and goat anti-human F(ab)2 IgM in serum-free RPMI 1640 were added to Ramos cells plated in serum-free RPMI 1640. The plate was incubated for 10 minutes, chilled on ice, and the cells pelleted by centrifugation. Cellular phosphorylated AKT was detected by MSD assay.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 Adult Lewis rats (male, 6-8 weeks of age) 용량 0.1-10 mg/kg in 500 μl volume 투여 via oral gavage

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442583/
https://ard.bmj.com/content/76/Suppl_2/287.3

Sellecks Seletalisib (UCB-5857) 인용됨 1 출판물

The phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-delta inhibitor seletalisib impairs monocyte-derived dendritic cells maturation, APC function, and promotes their migration to CCR7 and CXCR4 ligands [ J Leukoc Biol, 2022, 10.1002/JLB.1A0821-413RR]	PubMed: 35199885

The phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-delta inhibitor seletalisib impairs monocyte-derived dendritic cells maturation, APC function, and promotes their migration to CCR7 and CXCR4 ligands [ J Leukoc Biol, 2022, 10.1002/JLB.1A0821-413RR]

PubMed: 35199885

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Selleck 제품은 실온에서 운송됩니다. 실온에서 제품을 받으셨더라도 안심하십시오. Selleck 품질 검사 부서에서 한 달간의 상온 보관이 분말 제품의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않음을 확인하는 실험을 수행했습니다. 수령 후, 데이터시트에 설명된 요구 사항에 따라 제품을 보관하십시오. 대부분의 Selleck 제품은 권장 조건에서 안정적입니다.

인간, 수의학 진단 또는 치료 용도로 사용하지 마십시오.