SM-164

SM-164는 두 BIR 도메인을 포함하는 XIAP에 1.39 nM의 IC50로 결합하며, 이는 일가 counterparts 및 천연 Smac AVPI 펩타이드보다 각각 300배 및 7000배 더 강력합니다. 이 화합물은 세포 XIAP를 표적화하고 HL-60 백혈병 세포주에서 1 nM만큼 낮은 농도에서도 효과적으로 Apoptosis를 유도합니다. [1]

이 화학물질은 암세포에서 카스파제-8 및 카스파제-3 의존성 Apoptosis를 유도합니다. 또한 TNFα 의존성 Apoptosis 및 cIAP-1 분해를 유도합니다. [2]

유방암, 전립선암, 대장암의 TRAIL 민감성 및 TRAIL 저항성 암세포주 모두에서 시험관 내 TRAIL과 고도로 시너지 효과를 나타냅니다. 이 화합물은 카스파제-8 매개 외인성 Apoptosis 경로의 증폭을 통해 암세포에서 TRAIL 유도 Apoptosis를 강화합니다. [3]

SM-164는 MDA-MB-231 이종이식 종양 조직에서 급속한 cIAP-1 분해 및 강력한 Apoptosis를 유도하고 종양 퇴행을 달성하지만, 정상 마우스 조직에는 독성이 없습니다. [2]

이 화합물은 종양 조직에서 cIAP1 분해를 유도하고 TRAIL의 생체 내 항종양 활동을 극적으로 향상시키며, 이 화학물질과 TRAIL의 조합은 동물에 대한 독성 없이 종양 퇴행을 달성합니다. [3]

• 결합 분석.

  XIAP BIR3 단백질에 대한 FP 기반 분석법이 설명되어 있습니다. 간략하게, 5-카르복시플루오레세인은 변이된 Smac 펩타이드의 라이신 측쇄에 서열과 함께 접합되며, 이 형광 표지된 펩타이드(SM5F로 명명)는 XIAP BIR3에 대한 FP 기반 결합 분석에서 형광 트레이서로 사용됩니다. 이 형광 트레이서의 Kd 값은 XIAP BIR3에 대해 17.9 nM로 결정됩니다. 경쟁 결합 실험에서, 시험 화합물은 분석 완충액(100 mM 인산 칼륨, pH 7.5; 100 μg/ml 소 감마 글로불린; 0.02 % 아지드화 나트륨)에서 30 nM XIAP BIR3 단백질과 5 nM SM5F와 함께 배양됩니다. cIAP-1 BIR3 단백질에 대한 SM5F의 Kd 값은 4.1 nM로 결정됩니다. 경쟁 결합 실험에서, 10 nM cIAP-1 BIR3 단백질과 2 nM SM5F 트레이서가 사용됩니다. cIAP-2 BIR3 단백질에 대한 SM5F의 Kd 값은 6.6 nM로 결정됩니다. 경쟁 결합 실험에서, 25 nM cIAP-2 BIR3 단백질과 2 nM SM5F 트레이서가 사용됩니다. BIR2 및 BIR3 도메인을 모두 포함하는 XIAP에 대한 Smac 모방체의 결합 친화도를 결정하기 위해, Smac-1F로 명명된 이가 형광 표지된 트레이서를 사용하여 FP 기반 경쟁 결합 분석이 확립됩니다. BIR2 및 BIR3 도메인을 포함하는 XIAP에 대한 이가 표지된 트레이서의 Kd 값은 2.3 nM로 결정됩니다. 경쟁 결합 실험에서, 시험 화합물은 BIR2 및 BIR3 도메인(잔기 120-356)을 모두 포함하는 3 nM XIAP 단백질과 동일한 분석 완충액에서 1 nM과 함께 배양됩니다.

• 세포주

  HT-29 cells

• 농도

  1 μM

• 배양 시간

  6 or 12 h

• 방법

  Cells pre-treated with HG (5 μM) for 30 min were treatment with SM-164 (1 μM) for 6 or 12 h.

• 동물 모델

  MDA-MB-231 xenografted SCID mice

• 용량

  1 and 5 mg/kg

• 투여

  i.v.