Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO
40%PEG300
5%Tween80
50%ddH2O
Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.
2.500mg/ml
(4.56mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 50 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution
5% DMSO
95% Corn oil
Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.
0.625mg/ml
(1.14mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12.5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다. * Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다. * 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)
원액 준비
생물학적 활성
설명
TAK-285는 HER2 및 EGFR(HER1) 이중 억제제로, IC50은 17 nM 및 23 nM이며, HER4에 비해 HER1/2에 대해 10배 이상의 선택성을 보이고, MEK1/5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK 등에 대해서는 효능이 약합니다. 1상.
시험된 34가지 키나아제 중 TAK-285는 IC50이 260 nM인 HER4만 유의하게 억제하고, MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, Lyn B를 각각 IC50이 1.1 μM, 5.7 μM, 4.2 μM, 1.7 μM, 2.4 μM, 4.7 μM, 5.2 μM로 약간 억제하며, IC50이 >10 μM인 다른 키나아제에 대해서는 활성을 나타내지 않습니다. 이 화합물은 GI50이 17 nM인 BT-474 세포(HER2 과발현 인간 유방암 세포주)에 대해 유의한 성장 억제 활성을 보입니다. 강력한 HER2 억제제인 SYR127063과 비교했을 때, HER2 및 EGFR에 대해 유사한 시험관 내 효능을 보입니다. 야생형 단백질의 완전한 세포질 도메인과 비교했을 때, HER2-KD 및 EGFR-KD의 구조 결정을 위해 사용된 돌연변이 및 단축된 경계는 이 화학 물질의 억제 활성(IC50)을 유의하게 변경하지 않습니다. 이는 EGFR의 비활성 형태에 결합하며, 활성 부위에서 라파티닙과 유사한 결합 모드를 보입니다.
생체 내(In Vivo)
TAK-285의 경구 생체이용률은 50 mg/kg 용량에서 쥐에서 97.7%, 생쥐에서 72.2%입니다. 이 화합물을 100 mg/kg 용량으로 14일 동안 하루 두 번 경구 투여했을 때, 체중에 영향을 미치지 않으면서 종양/대조군(T/C) 비율이 29%인 HER2 과발현 BT-474 종양 이종이식 마우스 모델에서 유의미한 항종양 효능을 보였습니다. BT-474 모델과 유사하게, 이 화합물은 생쥐에서 4-1ST(HER2 과발현 인간 위암 종양) 이종이식편의 용량 의존적 종양 성장 억제를 보였으며, 50 mg/kg 및 100 mg/kg 용량에서 각각 하루 두 번 투여 시 T/C가 44% 및 11%였고, 생쥐에서 유의미한 체중 감소는 없었습니다. 또한, 이 화학 치료는 쥐에서 4-1ST 종양의 용량 의존적 성장 억제를 유도했으며, 6.25 mg/kg 및 12.5 mg/kg 용량에서 T/C가 38% 및 14%였고, 특히 25 mg/kg 및 50 mg/kg 용량에서는 T/C가 -12% 및 -16%로 종양 퇴행을 보였습니다. 이 화합물을 경구 투여한 후, 상당한 양의 화합물이 쥐의 뇌에 약리학적으로 활성적인 비결합 형태로 존재하며(자유 혈장 농도의 약 20%), 이는 이 화합물이 중추신경계 악성 종양/전이 치료에 잠재력이 있음을 나타냅니다.
인간 HER2의 세포질 도메인(아미노산 676-1255)과 인간 EGFR의 세포질 도메인(아미노산 669-1210)은 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 N-말단 펩타이드(DYKDDDD) 태그된 단백질로 발현됩니다. 발현된 HER2 키나아제와 EGFR 키나아제는 항-FLAG M2 친화성 겔을 통해 정제됩니다. EGFR 및 HER2 키나아제 분석은 96웰 플레이트에서 방사성 표지된 [γ-32P]ATP를 사용하여 수행됩니다. 키나아제 반응은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2, 0.01% Tween 20 및 2 mM DTT에 각 반응당 0.9 uCi의 [γ-32P]ATP, 50 μM ATP, 5 μg/mL poly(Glu)-Tyr (4:1) 및 각 정제된 세포질 도메인(0.25 μg/mL EGFR 또는 HER2)을 포함하는 총 부피 50 μL에서 수행됩니다. 효소 억제에 대한 IC50 값을 측정하기 위해, 이 화합물의 농도를 증가시키면서 반응 전에 실온에서 5분 동안 효소와 함께 배양됩니다. 키나아제 반응은 ATP를 첨가하여 시작됩니다. 실온에서 10분 후, 반응은 10% (최종 농도) 삼염화초산 첨가로 중지됩니다. γ-32P 인산화된 단백질은 세포 수확기가 있는 수확 플레이트에서 여과되고 3% 인산으로 [γ-32P]ATP가 제거되도록 세척됩니다. 플레이트는 건조된 후 25 μL의 MicroScint0가 첨가됩니다. 방사능은 TopCount 섬광 계수기로 측정됩니다. IC50 값은 퍼센트 억제의 비선형 회귀 분석을 통해 계산됩니다.
Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts
용량
~100 mg/kg/day
투여
Orally twice daily
참조
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22003817/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21454582/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245027/
Sellecks TAK-285 인용됨 4 출판물
Identification of Mubritinib (TAK 165) as an inhibitor of KSHV driven primary effusion lymphoma via disruption of mitochondrial OXPHOS metabolism
[ Oncotarget, 2020, 11(46):4224-4242]
Rationale for Using Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Combination with Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.
[ Mol Pharmacol, 2019, 95(5):528-536]
Covalent inhibitors of EGFR family protein kinases induce degradation of human Tribbles 2 (TRIB2) pseudokinase in cancer cells.
[ Sci Signal, 2018, 11(549)]
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