TAK-632

카탈로그 번호S7291 배치:S729102

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기술 자료

화학식

C27H18F4N4O3S
분자량 554.52 CAS 번호 1228591-30-7
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (180.33 mM)
Ethanol 4 mg/mL (7.21 mM)
Water Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 TAK-632는 세포 자유 분석에서 B-Raf(wt) 및 C-Raf에 대해 각각 8.3 nM 및 1.4 nM의 IC50을 갖는 강력한 팬-Raf 억제제이며, 다른 테스트된 키나제에 대해서는 적거나 전혀 억제를 보이지 않습니다.
표적
C-Raf
(Cell-free assay)		 B-Raf
(Cell-free assay)		 Aurora B
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 더 보기
1.4 nM 8.3 nM 66 nM 120 nM 280 nM
시험관 내(In vitro) TAK-632는 흑색종 A375 세포(BRAFV600E)에서 MEK 및 ERK의 인산화를 각각 12 nM 및 16 nM의 IC50으로 억제합니다. 인간 흑색종 HMVII 세포(NRASQ61K/BRAFG469V)에서도 이 화합물은 pMEK 및 pERK에 대해 각각 49 nM 및 50 nM의 IC50으로 강력한 억제를 보여줍니다. 또한, A375 및 HMVII 세포 모두에서 각각 66 nM 및 200 nM의 GI50으로 항증식 활성을 나타냅니다. 이 화학 물질은 RAF 이합체화를 유도하지만 RAF로부터의 느린 해리 때문에 RAF 이합체의 키나제 활성을 억제합니다. 이 화합물과 TAK-733의 조합은 BRAF- 및 NRAS-돌연변이 흑색종 세포에서 시너지적인 항증식 효과를 나타냅니다.
생체 내(In Vivo) TAK-632는 쥐와 개 모두에서 우수한 경구 생체 이용률을 보여줍니다. 이 화합물(3.9–24.1 mg/kg, 경구 투여)은 흑색종 A375 (BRAFV600E) 이종 이식 모델과 쥐의 인간 흑색종 HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V) 이종 이식에서 심각한 체중 감소 없이 용량 의존적인 항종양 효능을 나타냅니다. NRAS-돌연변이 흑색종 SK-MEL-2 이종 이식 모델에서 이 화학 물질(60 또는 120 mg/kg, 경구 투여) 또한 심각한 독성 없이 강력한 항종양 효능을 나타냅니다.
특징 경구 생체 이용 가능한 팬-Raf 억제제로 야생형 및 돌연변이 형태를 모두 표적으로 합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • 키나제 프로파일 분석

    방사성 표지된 [γ-33P] ATP를 사용하는 세린/트레오닌 키나제 분석은 96웰 플레이트에서 수행됩니다. BRAF 및 c-RAF는 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 N-말단 FLAG 태그 단백질로 발현됩니다. 반응 조건은 각 키나제에 대해 최적화됩니다: BRAF (효소 25 ng/웰, GST-MEK1(K96R) 1 μg/웰, [γ-32P] ATP 0.1 μCi/웰, 실온, 20분 반응); c-RAF (효소 25 ng/웰, GST-MEK1 (K96R) 1 μg/웰, [γ-32P] ATP 0.1 μCi/웰, 실온, 20분 반응). 효소 반응은 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1 mM 디티오트레이톨 및 0.5 μM ATP를 포함하는 총 50 μL의 부피로 위에 설명된 대로 최적화된 효소, 기질 및 방사성 표지된 ATP 농도에서 수행됩니다. 키나제 반응 전에 이 화합물과 효소는 위에서 설명한 반응 온도에서 5분 동안 배양됩니다. 키나제 반응은 ATP를 첨가하여 시작됩니다. 위에서 설명한 반응 시간 후, 반응은 10%(최종 농도) 트리클로로아세트산을 첨가하여 종료됩니다. [γ-33P] 또는 [γ-32P]-인산화된 단백질은 Cell Harvester가 있는 GFC 필터 플레이트에 여과된 다음 플레이트는 3% 인산으로 세척됩니다. 플레이트는 건조된 후 40 μL의 MicroScint0를 첨가합니다. 방사능은 TopCount 섬광 계수기로 측정됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    A375 and HMVII cells

  • 농도

    ~2 μM

  • 배양 시간

    72 hours

  • 방법

    The cells are proliferated in appropriate medium (vender recommended) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS) and antibiotics, in tissue culture dishes placed in a humidified incubator maintained at 37°C in an atmosphere of 5% CO2 and 95% air. The anti-proliferative activity of this compound is determined by treating cell lines with this compound for 3 days, followed by measurement of viable cell number in the Cell Titer-Glo assay. The cells are seeded in a 96-multiwell plate at 1500 to 4000 cells per well in medium containing FBS and cells allowed to sit down overnight. After 18–20 h, this compound at various concentrations by serial dilution are added to the cells and were cultured for 3 days in chamber. After the treatment culture, cellular proliferation is determined by a Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay. In brief, 100 bL/well of Cell Titer-Glo Substrate solution is added to each well and the cells were cultured for an additional 10 minutes (approximately). The chemi-luminescence value is measured using a Luminescence Counter 1420 ARVO MX Light. Concentration response curves are generated by calculating the decrease in chemi-luminescence values in compound-treated samples relative to the vehicle (DMSO) treated controls.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    Human melanoma A375 (BRAFV600E) xenograft model and human melanoma HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V) xenograft model in rats.

  • 용량

    ~24.1 mg/kg

  • 투여

    Oral administration

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23906342/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24121489/

고객 제품 검증

Graph showing a concentration-dependent response of hypoxia-induced HIF-1α-NanoLuc activity to RAS-RAF-MEK-ERK pathway inhibitors: GDC-0994, PD-184352, selumetinib, TAK632, trametinib, and vemurafenib.

데이터 출처 [ , , Oncotarget, 2016, 7(7):8172-83 ]

Sellecks TAK-632 인용됨 34 출판물

A structure-based modelling approach identifies effective drug combinations for RAS-mutant acute myeloid leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.04.29.651188] PubMed: 40654850
Cell-specific models reveal conformation-specific RAF inhibitor combinations that synergistically inhibit ERK signaling in pancreatic cancer cells [ Cell Rep, 2024, 43(9):114710] PubMed: 39240715
Hypoxia drives HIF2-dependent reversible macrophage cell cycle entry [ Cell Rep, 2024, 43(7):114471] PubMed: 38996069
HDAC Inhibition Restores Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer via PHLDA1 Induction [ Int J Mol Sci, 2023, 24(7)6228] PubMed: 37047202
A Combination of Conformation-Specific RAF Inhibitors Overcome Drug Resistance Brought about by RAF Overexpression [ Biomolecules, 2023, 13(8)1212] PubMed: 37627277
BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
Systematic analysis of the MAPK signaling network reveals MAP3K-driven control of cell fate [ Cell Syst, 2022, 13(11):885-894.e4] PubMed: 36356576
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
A Systems Biology Approach to Investigate Kinase Signal Transduction Networks That Are Involved in Triple Negative Breast Cancer Resistance to Cisplatin [ J Pers Med, 2022, 12-81277] PubMed: 36013226
Proteasomal down-regulation of the proapoptotic MST2 pathway contributes to BRAF inhibitor resistance in melanoma [ Life Sci Alliance, 2022, 5(10)e202201445] PubMed: 36038253

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