TAK-659 Hydrochloride

카탈로그 번호S8442 배치:S844202

기술 자료

화학식	C₁₇H₂₁FN₆ .HCl
분자량	380.85	CAS 번호	1952251-28-3
용해도 (25°C)*	시험관 내(In vitro)	Water	3 mg/mL (7.87 mM)
		DMSO	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다. * Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다. * 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명

TAK-659 Hydrochloride는 비장 티로신 키나아제 (SYK)의 강력하고 선택적인 억제제로 IC50 값은 3.2 nM입니다. 대부분의 다른 키나아제에 대해서는 선택적이지만, SYK와 FLT3 모두에 대해 강력합니다.

표적

Syk (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	ZAP-70 (TR-FRET assays)	JAK3 (Cell-free assay)	VEGFR2 (Cell-free assay)
3.2 nM	4.6 nM	75 nM	114 nM	135 nM

시험관 내(In vitro)

세포 증식 분석에서 TAK-659는 SYK 의존성 세포주(OCI-LY10)에 대한 억제 효과를 보입니다. TAK-659에 대한 민감도는 B세포 림프종에서 SYK 활성에 영향을 미치는 돌연변이와 관련이 있지만, TAK-659는 부착성 원발성 또는 고형 종양 세포주에는 세포독성이 없습니다. 세포 생존력 분석에서 TAK-659는 FLT3-ITD 의존성 세포주인 MV4-11 및 MOLM-13에 민감한 것으로 나타났으며, WT FLT3 RS4-11(ALL 세포주) 및 RA1(버킷 림프종 세포주)은 TAK-659에 민감하지 않습니다. 배양된 인간 종양 세포에서 TAK-659는 조혈 모세포 유래 세포주의 성장을 강력하게 억제하며, 민감한 세포 시스템(예: 미만성 거대 B세포 림프종 및 AML)에서 절반 최대 반응(EC50)을 생성하는 농도는 11nM에서 775nM에 이릅니다. 광범위한 키나아제 패널에서 TAK-659는 290개 이상의 다른 단백질 키나아제에 비해 SYK 및 FLT-3에 대해 50배 이상의 선택성을 보입니다. TAK-659 치료는 공동 배양된 원발성 CLL 세포 및 버킷 림프종 세포에서 Syk 활성화 및 BCR 신호 전달을 억제합니다. 부유 배양된 원발성 CLL 세포에서 TAK-659 치료는 BCR 자극 후 SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2 및 STAT3의 인산화를 용량 의존적으로 감소시킵니다. TAK-659에 의한 Syk 억제는 CLL 세포의 세포자멸사를 유도하고 BCR 및 공동 배양 유래 생존 신호를 제거합니다. TAK-659는 원발성 CLL 세포에서 BMSC, CXCL12 및 CXCL13에 대한 화학주성을 억제하고 미세 환경 유도 화학 내성을 제거합니다. TAK-659는 CLL 환자의 원발성 T 세포에서 TCR 신호 전달 및 T 세포 활성화의 분자적 특징을 억제하지 않습니다.

생체 내(In Vivo)

TAK-659는 생체 내 마우스 말초 B 세포에서 항-IgD(면역글로불린 D 항체) 자극 CD86 발현을 차단합니다. FLT3 의존성 MV4-11 이종이식 모델에서 TAK-659는 20일 투여 후 매일 60mg/kg에서 종양 퇴행을 보입니다. 예비 혈장 및 소변 PK 데이터는 TAK-659가 빠르게 흡수되었으며(중앙 Tmax 2-3시간), 정상 상태 노출에서 중간 변동성(DN-AUCtau에 대해 40-50% CV), 평균 최고/최저 비율 3.2-4.2, 그리고 15일 QD 투여 후 평균 2.1-2.6배 축적을 보였습니다. 미변화 약물의 신장 청소율(CLr)은 겉보기 경구 청소율의 30-34%를 차지하며, 이는 TAK-659 전신 청소율에 대한 CLr 기여가 ≥30-34%임을 시사합니다. 경구 TAK-659는 고형 종양 또는 림프종 환자에서 허용 가능한 PK 및 안전성 프로파일을 가지며, 이는 지속적인 경구 QD 투여를 지지합니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:^{^[1]}	세포주 FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13) 농도 -- 배양 시간 72 or 96 hours 방법 Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.
동물 연구:^{^[1]}	동물 모델 Athymic nude mice 용량 10, 30, 60 mg/kg QD 투여 by oral gavage

세포 분석:^{^[1]}

세포주
FLT3-dependent cell lines (MV4-11 and MOLM-13)
농도
--
배양 시간
72 or 96 hours
방법
Cells are maintained at 37°C in a humidified atmosphere containing 5-8% CO2. In a panel of hematological and solid tumor cell lines, inhibition of cell viability is determined using the soluble tetrazolium salt, MTS. Cells are seeded in 96-well tissue culture plates and are incubated at 37°C/5% CO2 for 24 hours prior to addition of compounds or DMSO vehicle. After 72 or 96 hours of incubation with compounds, MTS conversion by metabolically active cells is determined by measuring the OD490 nm of the wells using a Thermomax microplate reader. To generate concentration-response curves, cells are treated in duplicate with a range of serial compound dilutions. Prior to addition to cells, compound dilutions are prepared in DMSO. Equal amounts of DMSO are added to cells (final concentration is 0.5%). After background correction and normalization against DMSO-treated cells, EC50 values are calculated by curve-fitting these cell viability results using nonlinear regression analysis.

동물 연구:^{^[1]}

동물 모델
Athymic nude mice
용량
10, 30, 60 mg/kg QD
투여
by oral gavage

참조

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839918/
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.e14091
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5352193/

https://ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Paper93388.html

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Sellecks TAK-659 Hydrochloride 인용됨 6 출판물

Repurposing of the Syk inhibitor fostamatinib using a machine learning algorithm [ Exp Ther Med, 2025, 29(6):110]	PubMed: 40242601
Characterization of the Immune-Modulating Properties of Different β-Glucans on Myeloid Dendritic Cells [ Int J Mol Sci, 2024, 25(18)9914]	PubMed: 39337403
Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706]	PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None

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