Trametinib (GSK1120212)

카탈로그 번호S2673 배치:S267310

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기술 자료

화학식

C26H23FIN5O4
분자량 615.39 CAS 번호 871700-17-3
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 100 mg/mL (162.49 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Trametinib (GSK1120212, JTP-74057)는 세포 유리 분석에서 0.92 nM/1.8 nM의 IC50을 갖는 고도로 특이적이고 강력한 MEK1/2 억제제이며, c-Raf, B-Raf, ERK1/2의 키나제 활성을 억제하지 않습니다. 이 화합물은 autophagy를 활성화하고 apoptosis를 유도합니다.
표적
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
0.92 nM 1.8 nM
시험관 내(In vitro)

Trametinib (GSK1120212)은 Raf 및 MEK의 아이소타입과 관계없이 MBP의 인산화를 IC50 범위가 0.92 nM에서 3.4 nM로 억제합니다. 이는 c-Raf, B-Raf, ERK1 및 ERK2의 키나제 활성을 억제하지 않습니다. 또한 이 화합물은 다른 98개 키나제에 대해 현저한 억제 활성을 나타내지 않습니다. 이는 인간 결장직장암 세포주에 대해 강력한 억제 활성을 나타냅니다. 구성적으로 활성된 B-Raf 돌연변이를 가지고 있는 것으로 알려진 HT-29 및 COLO205 세포는 각각 IC50이 0.48 nM 및 0.52 nM로 가장 민감합니다. K-Ras 돌연변이를 가진 세포주는 IC50이 2.2-174 nM로 넓은 범위의 민감도를 보입니다. 대조적으로, B-Raf 및 K-Ras 모두에 야생형 유전자를 가진 COLO320 DM 세포는 10 μM에서도 저항성을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 24시간 동안의 처리는 모든 민감한 세포주에서 G1기 세포 주기 정지를 유도합니다. 일관되게, 이는 대부분의 결장직장암 세포주에서 p15INK4b 및/또는 p27KIP1의 상향 조절을 유도합니다. 이는 모든 민감한 세포주에서 구성적 ERK 인산화를 억제합니다. 이 화합물은 HT-29 및 COLO205 세포 모두에서 apoptosis를 유도하지만, COLO205 세포가 apoptosis 유도 측면에서 HT-29 세포보다 더 민감합니다. 이는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 종양 괴사 인자-α 및 인터루킨-6 생성을 차단합니다.

생체 내(In Vivo)

0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg의 Trametinib (GSK1120212)을 14일 동안 매일 1회 경구 투여하는 것은 HT-29 이종이식편 성장을 억제하는 데 효과적이며, 1 mg/kg의 이 화합물은 종양 증가를 거의 완전히 차단합니다. 확립된 종양 조직에서 ERK1/2의 인산화는 1 mg/kg의 단일 경구 투여로 완전히 억제되며, 14일 치료 후 p15INK4b 및 p27KIP1 단백질 수준이 모두 상향 조절됩니다. COLO205 이종이식편 모델에서는 0.3 mg/kg 용량에서도 종양 퇴행이 관찰됩니다. 1 mg/kg 용량에서는 종양 부피를 측정할 수 없을 정도로 종양이 퇴화된 6마리 중 4마리에서 완전한 퇴행이 얻어졌습니다. 0.1 mg/kg 투여는 Lewis 쥐 또는 DBA1/J 쥐에서 각각 아쥬반트 유발 관절염(AIA) 및 제2형 콜라겐 유발 관절염(CIA)을 거의 완전히 억제합니다.

특징 PD0325901 또는 AZD6244보다 강력합니다.

프로토콜 (참조)

키나아제 분석:

[1]
  • Raf-MEK-ERK 캐스케이드 키나제 분석

    비인산화된 미엘린 기본 단백질(MBP)은 ELISA 플레이트에 코팅되고, B-Raf/c-Raf의 활성 형태는 10 μM ATP 및 12.5 mM MgCl2를 함유하는 MOPS 버퍼에 비인산화된 MEK1/MEK2 및 ERERK2와 다양한 농도의 Trametinib (GSK1120212) 존재 하에 혼합됩니다. MBP의 인산화는 항-인산화-MBP 항체에 의해 검출됩니다.
세포 분석:

[1]
  • 세포주

    HT-29, HCT-15, HCT116, COLO205, LS-174T, SW480, SW620, T84, LoVo and COLO320

  • 농도

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • 배양 시간

    3 or 4 days

  • 방법

    Exponentially growing cells are precultured in 96-well tissue culture plates for 24 hours and then exposed to Trametinib (GSK1120212). Cell growth is determined by an in vitro toxicology assay kit, sulforhodamine B based. For apoptosis assay, both floating and adherent cells are collected and fixed with 70% ethanol. After washing with PBS, the cells are suspended in 100 μg/mL RNase and 25 μg/mL propidium iodide (PI) and incubated at 37 °C for 30 minutes in the dark. The DNA content of each single cell is determined using the flow cytometer Cytomics FC500 or Guava EasyCyte plus.
동물 연구:

[1]
  • 동물 모델

    Female BALB/c-nu/nu mice inoculated subcutaneously with HT-29 or COLO205 cells

  • 용량

    ~1 mg/kg/day

  • 투여

    Orally

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21523318/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245957/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22389471/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22733540/

고객 제품 검증

ERK phosphorylates FBW7 at T205. PANC-1 cells were pretreated with the proteasome inhibitor MG132 and trametinib, as indicated, overnight before harvest. Endogenous FBW7 phosphorylation status was examined by immunoblot analysis after immunoprecipitates (IP).

데이터 출처 [ Cell Res , 2015 , 25(5), 561-73 ]

MEK2C125S, but not the equivalent MEK1C121S variant, confers robust resistance to dabrafenib and trametinib. Transduced SKMel28 cells were seeded at low density and 24h after seeding were treated with the indicated concentrations of dabrafenib and trametinib every 72-96h. Colonies were stained with crystal violet 10 days post transduction. Photographs are representative of at least two independent transduction experiments.

데이터 출처 [ Nat Commun , 2015 , 5, 5694 ]

Ras, MEK and ERK control bronchial epithelial gene expression. Acute versus chronic GSK1120212. Acute (left panels): cells were seeded sparsely and incubated for 4 days in normal media and then subjected to a calcium switch and recovery, in the presence of DMSO (panel 1) or 500 nM GSK1120212 (panel 2). Chronic (right panels): cells were seeded sparsely and incubated for 4 days in DMSO (panel 3) or 500 nM GSK1120212 (panel 4). Cells were subjected to a calcium switch and recovery, in the presence of DMSO (panel 3) or 500 nM GSK1120212 (panel 4). Cells were fixed and stained for ZO-1 and DNA. Scale bar, 20 um.

데이터 출처 [ EMBO Rep , 2015 , 16(1), 87-96 ]

SMYD3 knockout augments the effects of the MEK1/2 inhibitor Trametinib (GSK1120212) in vivo. Representative serial HE staining and IHC for pERK1/2, a marker of Ras activity, and MUC5, a marker of PanIN lesions. All scale bars, 50 um.

데이터 출처 [ Nature , 2014 , 510(7504), 283-7 ]

Sellecks Trametinib (GSK1120212) 인용됨 1397 출판물

Macropinocytosis maintains CAF subtype identity under metabolic stress in pancreatic cancer [ Cancer Cell, 2025, S1535-6108(25)00271-5] PubMed: 40712568
Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by senolytic and immune induction [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):161] PubMed: 40374605
Coinhibition of the MEK/RTK pathway has high therapeutic efficacy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):299] PubMed: 40935839
Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer [ Nat Cancer, 2025, 10.1038/s43018-025-00960-z] PubMed: 40301653
Pan-inhibition of super-enhancer-driven oncogenic transcription by next-generation synthetic ecteinascidins yields potent anti-cancer activity [ Nat Commun, 2025, 16(1):512] PubMed: 39779693
Loss of tumor cell MHC Class II drives MAPK-inhibitor insensitivity of BRAF-mutant anaplastic thyroid cancers [ J Clin Invest, 2025, e191781] PubMed: 40828595
EGFR TKIs suppress MUC1 glycosylation through the PI3K/AKT/SP1/C1GALT1 pathway to enhance TnMUC1 CAR-T efficacy in EGFR-mutant NSCLC [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00272-1] PubMed: 40562040
BRAF/MEK inhibition induces cell state transitions boosting immune checkpoint sensitivity in BRAFV600E-mutant glioma [ Cell Rep Med, 2025, 6(6):102183] PubMed: 40505659
System analysis links SMARCD3 regulons to growth signaling and MEK inhibitor response in everolimus-resistant ER+ breast cancer cells [ Cell Rep Med, 2025, 6(11):102425] PubMed: 41260207
Combined MEK and PARP inhibition enhances radiation response in rectal cancer [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102284] PubMed: 40782795

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