Vismodegib (GDC-0449)

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기술 자료

화학식

C19H14Cl2N2O3S
분자량 421.3 CAS 번호 879085-55-9
용해도 (25°C)* 시험관 내(In vitro) DMSO 84 mg/mL (199.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
생체 내(In Vivo) (개별적으로 순서대로 용매를 제품에 첨가하십시오.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5% DMSO 40% PEG 300 5% Tween 80 50% ddH2O

Selleck 연구소에서 검증했습니다. 이 제형에 대한 조정이 필요한 경우 맞춤형 테스트를 위해 당사 영업팀에 문의하십시오.

 2.000mg/ml (4.75mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 40 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween-80 to the above system, mix evenly to clarify it; Then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml은 약간 용해되거나 불용해됨을 의미합니다.
* Selleck은 모든 화합물의 용해도를 자체적으로 테스트하며, 실제 용해도는 게시된 값과 약간 다를 수 있습니다. 이는 정상적인 현상이며, 약간의 배치 간 변동으로 인해 발생합니다.
* 실온 배송 (안정성 테스트 결과 이 제품은 냉각 조치 없이 배송될 수 있음을 보여줍니다.)

원액 준비

생물학적 활성

설명 Vismodegib (GDC-0449)는 3 nM의 IC50을 갖는 강력하고 새로운 특이적 hedgehog 억제제이며, 또한 세포 유리 분석에서 3.0 μM의 IC50으로 P-gp를 억제합니다.
표적
Hedgehog
(Cell-free assay)
3 nM
시험관 내(In vitro)

Vismodegib (GDC-0449)는 Hedgehog 신호 경로를 표적으로 하여 Hedgehog-리간드 세포 표면 수용체 PTCH 및/또는 SMO의 활동을 차단하고 Hedgehog 신호를 억제합니다. 이 화합물은 여러 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체를 방지하고 MDR과 관련된 중요한 ABC 수송체인 ABCG2, Pgp 및 MRP1도 차단합니다. 이는 ABC 수송체, ABCG2/BCRP 및 ABCB1/Pgp의 강력한 억제제이며 ABCC1/MRP1의 약한 억제제입니다. ABCG2를 과발현하는 HEK293 세포에서 형광 ABCG2 기질 BODIPY의 보유를 증가시키고 이들 세포를 재감작시킵니다. Pgp 또는 MRP1을 과발현하도록 조작된 Madin-Darby canine kidney II 세포에서 칼세인-AM의 보유를 증가시키고 이들을 재감작시킵니다. 또한 SN-38에 반응하여 ABCG2를 과발현하는 인간 비소세포 폐암 세포 NCI-H460/par 및 NCI-H460/MX20을 재감작시킵니다. ABCG2 및 Pgp 예방을 위한 IC50 값은 각각 약 1.4 μM 및 3.0 μM입니다. 또한, 세포 내 Ca2+ 항상성을 변경하고 저항성 폐암 세포에서 세포 성장을 억제합니다.

생체 내(In Vivo)

Vismodegib (GDC-0449)는 동물 모델에서 수아세포종 치료에 사용되었습니다. 이는 췌장 세포 증식을 비특이적으로 억제하지 않고 원발성 췌장 이종이식의 성장을 방지합니다. 이 화합물의 경구 투여는 Ptch(+/-) 수아세포종 동종이식 모델에서 ≥25 mg/kg 용량에서 종양 퇴행을 유발하고, 두 가지 리간드 의존성 대장암 모델인 D5123 및 1040830에서 1일 2회 투여 시 최대 92 mg/kg 용량에서 종양 성장 억제를 유발합니다. Hh 경로 활성 및 PK/PD 모델링 분석은 수아세포종 및 D5123 모델 모두에서 유사한 IC50으로 Gli1을 억제함을 보여줍니다(각각 0.165 μM 및 0.267 μM). 경로 조절은 통합 PK/PD 모델을 사용하여 효능과 연결되며, GDC-0449 활동의 > 50%가 Hh 경로의 > 80% 억제와 관련이 있는 가파른 관계를 나타냅니다.

프로토콜 (참조)

세포 분석:

[2]
  • 세포주

    MDCKII cells

  • 농도

    20 μM

  • 배양 시간

    2 hours

  • 방법

    MDCKII cells are seeded into 24-well plates at a density of 3 × 105 cells per well and are allowed to attach. Medium is then changed to that containing different drugs (50 μM VP, or 20 μM Vismodegib (GDC-0449) in DMSO or DMSO alone as control, and nonfluorescent calcein-AM is added to a final concentration of 1.0 μM and incubated at 37 °C for 2 hours. It is then used in subsequent steps. Cells are washed twice with Ca2+, Mg2+-containing Hank's balanced salt solution buffer and lysed by shaking in 0.01% Triton X-100 in PBS buffer for 1 hour at room temperature or overnight at 4 °C. The lysate is then transferred into 96-well plates, and the fluorescence signal caused by the cell-derived calcein is quantified spectrophotometrically with a SpectraMax M5 Multi-Detection Readerusing an excitation wavelength of 495 nm and an emission wavelength of 515 nm. All manipulations are performed in the dark. All readings are expressed as mean ?SEM normalized to the control.
동물 연구:

[4]
  • 동물 모델

    Ptch(+/-) allograft model, D5123 and 1040830

  • 용량

    ~ 100 mg/kg

  • 투여

    Orally

참조

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19443052/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19107236/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22213292/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21610148/

고객 제품 검증

<p>Relationship between Hh signaling and HCC in HBxTg. A, HCC nodules (circled) on the surface of the liver. B, the number of visible nodules observed on livers ( n = 6 HBxTg per group) after inject ions of vehicle (dark bars) or GDC- 0449 (light bars). Tumor numbers for individual mice are shown above each bar. The average tumor number is shown above each group. C, Western blot analysis for Gli2 in livers from transgenic mice treated with vehicle (-) or GDC- 0449 (+). D, staining for Gli2 and Shh on serial section s of tumors (T) and nontumor (NT) livers from HBxTg treated with vehicle (top) or GDC- 0449 (bottom). Magnification is ?00 for each panel and ?00 for each insert.</p>

데이터 출처 [ Cancer Res , 2014 , 72, 5912-20 ]

<p>Inhibition of Hedgehog (Hh) pathway prevents liver sinusoidal endothelial cell (LSEC) capillarisation in vivo. (A) Liver sections from dimethyl sulphoxide (DMSO) and GDC-0449-treated Mdr2 -/- mice were double-stained for Gli2 (brown, Hh target gene) and CD31 (blue, capillarisation marker). Note that LSEC co-express Gli2 and CD31 (arrow). Scale bar: 10 μm. The number of Gli2/CD31 double-positive cells per field (B) was counted in five random fields per mouse, ***p < 0.001, n = 3. (C) Liver sections from vehicle and cyclopamine-treated partial hepatectomised (PHx) mice were stained for Gli2 and CD31, and the number of Gli2/CD31 double-positive cells was counted. **p< 0.01, n = 3. Cyc, cyclopamine</p>

데이터 출처 [ Gut , 2013 , 62, 299-309 ]

<p>Phenotypic changes associated with Hh signaling in HBx positive and negative cells with or without GDC-0449. A, rep resentative images of HBx expressing cells that migrated through Matrigel basement membrane (×200). B, quantifi cation of the results in A (mean expression±D of 3 assays ). Cells were treated with DMSO (dark bars) or with GDC-0449 (light bars). P < 0.01; P < 0.02. C, anchorage-independent growth of Huh7X and HepG2X with or without GDC-0449. D, quantification o f the results in C (mean expression±D of 3 assays). Cells were treated with DMSO (dark bars) or with GDC-0449 (light bars).</p>

데이터 출처 [ Cancer Res , 2013 , 72, 5912-20 ]

Hh inhibitor, GDC-0449, blocks hepatic Hh activity in the irradiated mice. (A) H&E staining shows less fat accumulation inhepatocytes in liver from representative irradiated mice with GDC-0449 (IR+GDC) (X40). (B) Relative liver weight/body weight of mice. (C) The valuesof AST and ALT are graphed. (D) QRT-PCR analysis of liver mRNA from DMSO (DMSO), radiation treated mice with (IR+GDC) or without GDC-0449(IR+DMSO) for smo, and gli2 ((n≥4 mice/group). Mean±SD results are graphed. (E) and (F). Western blot analysis of Smo, and Gli2 (GAPDH was usedas an internal control). Data shown represent one of three experiments with similar results (E: Immuoblot/F: Band density) (n≥4 mice/group). Datarepresent the mean±SD of three independent experiments (*p<0.05, **p<0.005).

데이터 출처 [ PLoS One , 2013 , 8, e74141 ]

Sellecks Vismodegib (GDC-0449) 인용됨 225 출판물

Sonic hedgehog medulloblastomas are dependent on Netrin-1 for survival [ Nat Commun, 2025, 16(1):5137] PubMed: 40461501
OLIG2 mediates a rare targetable stem cell fate transition in sonic hedgehog medulloblastoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1092] PubMed: 39904987
The O-glycosyltransferase C1GALT1 promotes EWSR1::FLI1 expression and is a therapeutic target for Ewing sarcoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1267] PubMed: 39894896
BBS8-dependent ciliary Hedgehog signaling governs cell fate in the white adipose tissue [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00524-y] PubMed: 40836034
GPR137-RAB8A activation promotes ovarian cancer development via the Hedgehog pathway [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):22] PubMed: 39856733
BCL2 drives castration resistance in castration-sensitive prostate cancer by orchestrating reciprocal crosstalk between oncogenic pathways [ Cell Rep, 2025, 44(6):115779] PubMed: 40448998
The acetylation GLI1 affects arsenical-induced renal fibrosis by mediating the Hedgehog signalling pathway [ Ecotoxicol Environ Saf, 2025, 302:118676] PubMed: 40669272
Cranial base synostosis in mice caused by upregulation of Wnt following partial inhibition of Shh [ BMC Biol, 2025, 23(1):268] PubMed: 40859304
Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients [ Nat Commun, 2024, 15(1):10259] PubMed: 39592630
Basal-to-inflammatory transition and tumor resistance via crosstalk with a pro-inflammatory stromal niche [ Nat Commun, 2024, 15(1):8134] PubMed: 39289380

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