Quinolinic acid NMDAR agoniste

La QUIN est un agoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et possède une puissance in vivo élevée en tant qu'excitotoxine. Bien que la QUIN dispose d'un système de captage, son enzyme de dégradation neuronale est rapidement saturée, et le reste de la QUIN extracellulaire peut continuer à stimuler le récepteur NMDA. La QUIN (10 μM) prévient l'excitotoxicité induite par le glutamate dans les cultures primaires de neurones granulaires cérébelleux de rat, néanmoins, des cultures organotypiques matures du système corticostriatal ou du noyau caudé de rat chroniquement exposées à 100 nM de QUIN pendant 7 semaines maximum montrent une dégénérescence focale caractérisée par la présence de vacuoles dans le neuropile, des dendrites gonflées, des éléments postsynaptiques gonflés occasionnels et des neurones dégénérés. Le traitement in vitro de neurones fœtaux humains primaires par la QUIN entraîne une augmentation substantielle de la phosphorylation de la protéine tau à de multiples positions. L'augmentation de la phosphorylation de la protéine tau induite par la QUIN est attribuée à une diminution de l'expression et de l'activité des principales phosphatases de la protéine tau. La QUIN peut inhiber la monoamine oxydase B (MAO-B) dans les mitochondries synaptosomales du cerveau humain et peut également être un puissant inhibiteur de la phosphoénolpyruvate carboxykinase (EC 4.1.1.32) issue du cytoplasme du foie de rat, une enzyme importante de la voie de la néoglucogenèse qui convertit l'oxaloacétate en phosphoénolpyruvate. La QUIN peut augmenter la production de radicaux libres en induisant l'activité NOS dans les astrocytes et les neurones, entraînant un stress oxydatif, augmentant à la fois l'activité de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et l'activité extracellulaire de la lactate déshydrogénase (LDH)[1].

Quinolinic acid (QUIN), un métabolite neuroactif de la voie de la kynurénine, est normalement présent à des concentrations nanomolaires dans le cerveau humain et le liquide céphalorachidien (LCR) et est souvent impliqué dans la pathogenèse de diverses maladies neurologiques humaines. La concentration de QUIN varie selon les différentes régions du cerveau, le cortex cérébral contenant environ 1,8 nmol/g de poids humide ; presque 2 fois plus que ce que l'on trouve dans l'hippocampe (1 nmol/g de poids humide). L'administration intra-artérielle de concentrations micromolaires ou millimolaires de QUIN n'entraîne que des accumulations négligeables de ce métabolite dans le cerveau, ce qui suggère que le système nerveux central (SNC) semble être bien protégé par la barrière hémato-encéphalique (BHE) contre la QUIN périphérique. La QUIN peut également augmenter la libération de glutamate et inhiber sa recapture par les astrocytes, augmentant ainsi sa concentration dans les microenvironnements, provoquant une neurotoxicité et limitant également le recyclage du glutamate en glutamine dans les astrocytes en diminuant l'activité de la glutamine synthétase. L'injection intrastriatale de QUIN provoque une diminution de la respiration cellulaire et des niveaux d'ATP[1].