Name: Crenigacestat (LY3039478)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S7169
Rating: 5 (25 reviews)

Ga naar

Kwaliteitscontrole

Batch: Zuiverheid: 99.89%

99.89

Gerelateerde doelwitten	JAK TGF-beta/Smad Wnt/beta-catenin ERK GSK-3 ROCK Hedgehog/Smoothened PKA Secretase STAT
Overige Notch Inhibitoren	FLI-06 IMR-1 RIN1 (RBPJ Inhibitor-1) Limantrafin (CB-103) NVS-ZP7-4 IMR-1A Jagged-1 (188-204) (TFA)

Celkweek, behandeling & werkconcentratie

Cellijnen	Assaytype	Incubatietijd	Activiteitsbeschrijving	PMID
SW480	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human SW480 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.0001 μM.	24900678
HEL 92.1.7	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human HEL 92.1.7 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00023 μM.	24900678
U-87-MG	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human U-87-MG cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00028 μM.	24900678
BxPC3	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human BxPC3 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00039 μM.	24900678
HEK293deltaE12	Function assay		Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of transfected mouse Notch 1 (1703-2183) harboring N-terminal 23 aminoacid signal peptide sequence in human HEK293deltaE12 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after, IC50 = 0.00041 μM.	24900678
A375	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human A375 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00048 μM.	24900678
MDA-MB-231	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MDA-MB-231 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.0005 μM.	24900678
MOLT-3	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MOLT-3 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00061 μM.	24900678
MIAPaCa2	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MIAPaCa2 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00071 μM.	24900678
HCT 116	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human HCT 116 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00072 μM.	24900678
MOLT-4	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human MOLT-4 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00074 μM.	24900678
K562	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human K562 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00074 μM.	24900678
CCRF-CEM	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human CCRF-CEM cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00076 μM.	24900678
DLD1	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human DLD1 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00098 μM.	24900678
A2780	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human A2780 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00103 μM.	24900678
SUP-T1	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human SUP-T1 cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00124 μM.	24900678
Jurkat	Function assay	24 hrs	Inhibition of gamma-secretase mediated cleavage of Notch 1 in human Jurkat cells assessed as nuclear accumulation of Notch 1 intracellular domain (N1ICD) after 24 hrs by ELISA, IC50 = 0.00595 μM.	24900678
Klik om meer experimentele gegevens over de cellijn te bekijken

Chemische informatie, Opslag en Stabiliteit

Moleculair gewicht	464.44	Formule	C₂₂H₂₃F₃N₄O₄	Opslag (Vanaf de ontvangstdatum)	3 jaar-20°Cpoeder
CAS-nr.	1421438-81-4	SDF downloaden		Opslag van stamoplossingen	1 jaar-80°Cin oplosmiddel 1 maand-20°Cin oplosmiddel

Oplosbaarheid

In vitro
Batch:

DMSO : 93 mg/mL (200.24 mM)
(Met vocht verontreinigde DMSO kan de oplosbaarheid verminderen. Gebruik verse, watervrije DMSO.)

Ethanol : 93 mg/mL

Water : Insoluble

Molariteitscalculator

Massa	Concentratie	Volume	Moleculair gewicht
=	×	×

Verdunningscalculator Moleculair gewicht calculator

In vivo Batch:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Gevalideerd door Selleck labs. Mocht u aanpassingen aan deze formulering nodig hebben, neem dan contact op met ons verkoopteam voor aangepaste tests.	9.500mg/ml (20.45mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 190 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In vivo Formuleringscalculator (Heldere oplossing)

Stap 1: Voer de onderstaande informatie in (Aanbevolen: Een extra dier voor het geval van verlies tijdens het experiment)

Dosering: mg/kg Gemiddeld gewicht van dieren: g Doseervolume per dier:μL Aantal dieren:

Stap 2: Voer de in vivo formulering in (Dit is alleen de calculator, geen formulering. Neem eerst contact met ons op als er geen in vivo formulering is in het gedeelte Oplosbaarheid.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berekeningsresultaten:

Werkconcentratie: mg/ml;

Methode voor het bereiden van DMSO-mastervloeistof: mg geneesmiddel vooraf opgelost in μL DMSO ( Concentratie mastervloeistof mg/mL, Neem eerst contact met ons op als de concentratie de DMSO-oplosbaarheid van de partij geneesmiddel overschrijdt. )

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toeμL PEG300, mengen en helder maken, voeg vervolgens toeμL Tween 80, mengen en helder maken, voeg vervolgens toe μL ddH₂O, mengen en helder maken.

Methode voor het bereiden van in vivo formulering: Neem μL DMSO mastervloeistof, voeg vervolgens toe μL Maïsolie, mengen en helder maken.

Opmerking: 1. Zorg ervoor dat de vloeistof helder is voordat u het volgende oplosmiddel toevoegt.
2. Zorg ervoor dat u het/de oplosmiddel(en) in de juiste volgorde toevoegt. U moet ervoor zorgen dat de verkregen oplossing, bij de vorige toevoeging, een heldere oplossing is voordat u verdergaat met het toevoegen van het volgende oplosmiddel. Fysische methoden zoals vortexen, echografie of een warmwaterbad kunnen worden gebruikt om het oplossen te bevorderen.

Werkingsmechanisme

Targets/IC₅₀/Ki	Notch ~1 nM
In vitro	Crenigacestat (LY3039478) is een nieuw klein molecuul dat een uiterst potente remmer is van Notch-1 intracellulair domein (N1ICD) splitsing met een IC50 van ~1nM in de meeste geteste tumorcellijnen. Het remt ook potent de gemuteerde Notch-receptoractiviteit. Behandeling met deze gamma-secretase remmer remde significant de groei van 2 CCRCC (Clear cell renal cell carcinoma) cellijnen op een concentratieafhankelijke manier. Het leidde ook tot verminderde expressie van Myc en Cycline A1, twee genen die deel uitmaakten van de NOTCH-gestuurde proliferatieve signatuur in murine en menselijke modelsystemen. Bovendien leidde het tot G0/G1 celcyclusarrest in CCRCC-cellen.
In vivo	Crenigacestat (LY3039478) vertoont een orale biologische beschikbaarheid (%F) van 65% in muizen, met een klaring (CL) van 41 mL/min/kg en een VDss van 3,8 L/kg. Bij ratten is de orale biologische beschikbaarheid 65%, CL is 98 mL/min/kg en VDss is 4,9 L/kg, terwijl bij honden de orale biologische beschikbaarheid 67% bereikt, met CL op 3,8 mL/min/kg en VDss op 1,4 L/kg. In een xenograft tumormodel remde deze verbinding de N1ICD-splitsing en de expressie van Notch-gereguleerde genen in de tumormicro-omgeving. De remming van Notch-splitsing resulteerde ook in de inductie van apoptose in een Notch-afhankelijk xenograftmodel. In immuundeficiënte NSG-muizen met xenotransplantatie van 769-P CCRCC-cellen verhoogde het significant de overleving en vertraagde het de tumorgroei in onafhankelijke cohorten, wat de in vivo werkzaamheid bij CCRCC aantoont.
Referenties	[1] http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf [2] http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/ [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

Informatie klinische proef

(gegevens van https://clinicaltrials.gov, bijgewerkt op 2024-05-22)

NCT-nummer	Rekrutering	Aandoeningen	Sponsor/Medewerkers	Startdatum	Fasen
NCT02906618	Completed	Healthy	Eli Lilly and Company	October 4 2016	Phase 1
NCT02917733	Completed	Healthy	Eli Lilly and Company	September 2016	Phase 1
NCT02836600	Completed	Advanced Solid Tumor	Eli Lilly and Company	September 9 2016	Phase 1
NCT02518113	Completed	T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia\|T-cell Lymphoblastic Lymphoma	Eli Lilly and Company	October 1 2015	Phase 1\|Phase 2

Technische ondersteuning

Gebruiksaanwijzing

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Als u nog andere vragen heeft, kunt u een bericht achterlaten.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Crenigacestat (LY3039478) Notch/γ-secretase-remmer

Chemische structuur

Moleculair gewicht: 464.44